Wczesne predyktory skuteczności ustekinumabu w leczeniu UC

Czy wczesna odpowiedź na ustekinumab przewiduje długoterminowy sukces terapii?

Ustekinumab – humanizowane przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko podjednostce p40 interleukiny 12 (IL-12) i IL-23 – wykazuje skuteczność w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (UC). Mimo udowodnionej w badaniach klinicznych fazy 3 przewagi nad placebo w indukcji i utrzymaniu remisji klinicznej, odpowiedź na terapię pozostaje zróżnicowana między pacjentami. Kluczowym wyzwaniem staje się identyfikacja wczesnych biomarkerów pozwalających przewidzieć długoterminowe efekty leczenia – tym bardziej, że dane z kontrolowanych badań klinicznych nie zawsze odzwierciedlają rzeczywistą praktykę.

Japońscy badacze z Kyorin University School of Medicine podjęli próbę odpowiedzi na pytanie, czy poprawa endoskopowa po 6 miesiącach terapii UST może służyć jako predyktor utrzymania remisji klinicznej. Wyniki retrospektywnego badania obserwacyjnego 57 pacjentów z UC, opublikowane w „Digestive Endoscopy”, wskazują na istotną wartość zarówno wczesnej odpowiedzi klinicznej (już w 4. tygodniu), jak i endoskopowej oceny w 24. tygodniu dla przewidywania długoterminowych rezultatów terapii.

Kogo i jak długo obserwowano w badaniu?

Do jednoośrodkowego badania retrospektywnego włączono pacjentów z UC rozpoczynających indukcję ustekinumabem między czerwcem 2020 a lipcem 2023. Kryterium włączenia stanowił wskaźnik Lichtigera (LI) ≥ 5 w momencie rozpoczęcia terapii. Spośród 57 pacjentów objętych analizą, 31 przeszło kolonoskopię (CS) w 24. tygodniu od rozpoczęcia leczenia i było obserwowanych do 56. tygodnia.

Mediana wieku wynosiła 36,2 lat (IQR: 27,7–53,3), a czasu trwania choroby – 6,5 lat (IQR: 2,9–10,6). Populacja charakteryzowała się znacznym obciążeniem terapeutycznym: 33 pacjentów (57,9%) było steroidozależnych, 19 (33,3%) steroidoopornych, a 70% miało w wywiadzie niepowodzenia terapii biologicznych. Mediana LI wynosiła 8 (IQR: 6–10), a Mayo Endoscopic Subscore (MES) – 3 (IQR: 2–3), co wskazywało na umiarkowane do ciężkiego zapalenie.

Pierwszorzędowym punktem końcowym była korelacja między poprawą endoskopową (EI, definiowaną jako MES ≤ 1) w 24. tygodniu a utrzymaniem remisji klinicznej (CR, definiowaną jako LI ≤ 3) w 56. tygodniu. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały wskaźniki poprawy klinicznej (CI) i remisji klinicznej w kolejnych tygodniach obserwacji, remisję endoskopową (ER, MES = 0) oraz kontynuację terapii UST.

Czy remisja w 4. tygodniu ma znaczenie prognostyczne?

Analiza danych wykazała, że osiągnięcie remisji klinicznej już w 4. tygodniu po rozpoczęciu terapii ustekinumabem stanowi istotny predyktor remisji w 24. tygodniu. Statystycznie znamienny związek udokumentowano testem dokładnym Fishera (p = 0,004), z następującymi parametrami diagnostycznymi: czułość 39,4% (95% CI: 22,9–57,9), swoistość 95,8% (78,9–99,9), dodatnia wartość predykcyjna (PPV) 92,9% (66,1–99,8) oraz ujemna wartość predykcyjna (NPV) 53,5% (37,7–68,8).

W analizie wieloczynnikowej, po uwzględnieniu normalizacji CRP i albuminy, remisja kliniczna w 4. tygodniu pozostała niezależnym predyktorem CR w 24. tygodniu: skorygowany iloraz szans wyniósł 15,29 (95% CI: 1,77–131,90; p = 0,013). Co istotne, żaden z analizowanych parametrów wyjściowych – w tym wiek, płeć, rozległość choroby, ciężkość zapalenia czy wcześniejsze stosowanie biologików – nie wykazał statystycznie znamiennego związku z osiągnięciem poprawy endoskopowej w 24. tygodniu.

Dynamika odpowiedzi klinicznej w kolejnych tygodniach przedstawiała się następująco: w 4. tygodniu 38,6% pacjentów osiągnęło CI, a 24,6% – CR; w 8. tygodniu wartości te wzrosły odpowiednio do 63,2% i 47,4%; w 16. tygodniu – 73,7% i 61,4%; natomiast w 24. tygodniu – 70,2% i 57,9%. Obserwowano zatem stopniowy wzrost odsetka pacjentów w remisji, przy czym największy przyrost następował między 4. a 16. tygodniem terapii.

Jak poprawa endoskopowa wpływa na długoterminowe wyniki?

Spośród 31 pacjentów, którzy przeszli kolonoskopię w 24. tygodniu, 11 (35,5%) osiągnęło poprawę endoskopową (EI), definiowaną jako MES ≤ 1, natomiast remisję endoskopową (MES = 0) uzyskało 6 chorych (19,4%). Kluczowym odkryciem badania było wykazanie silnego związku między EI w 24. tygodniu a utrzymaniem remisji klinicznej do 56. tygodnia.

Analiza przedstawiona w tabeli 2×2 wykazała statystycznie znamienny związek (p = 0,005) z następującymi parametrami diagnostycznymi: czułość 90,0% (95% CI: 55,5–99,7), swoistość 100,0% (39,8–100,0), PPV 100,0% (66,4–100,0) oraz NPV 80,0% (28,4–99,5). Oznacza to, że osiągnięcie poprawy endoskopowej w 24. tygodniu ze 100% swoistością przewiduje utrzymanie remisji klinicznej do 56. tygodnia.

Szczególnie interesujące są dane dotyczące pacjentów, którzy osiągnęli remisję kliniczną w 24. tygodniu – podzielono ich na dwie grupy: CR+EI+ (z poprawą endoskopową, n=10) oraz CR+EI− (bez poprawy endoskopowej, n=8). W grupie CR+EI+ tylko jeden pacjent przerwał leczenie z powodu nowotworu związanego z UC, podczas gdy wszyscy pozostali utrzymali remisję do 56. tygodnia. W kontraście, w grupie CR+EI− trzech pacjentów przerwało UST z powodu progresji choroby, czterech doświadczyło zaostrzenia objawów i tylko jeden utrzymał remisję do 56. tygodnia.

Krzywa Kaplana-Meiera wykazała statystycznie znamiennie niższy wskaźnik kontynuacji UST w grupie bez poprawy endoskopowej (test log-rank, p = 0,04). Co istotne, przerwanie terapii w tej grupie następowało głównie po 20. tygodniu obserwacji. Nie stwierdzono natomiast istotnego związku między poziomami hemoglobiny (p = 0,887), albuminy (p = 0,435) czy CRP (p = 0,670) w 24. tygodniu a utrzymaniem remisji w 56. tygodniu.

Czy ustekinumab działa w populacji z niepowodzeniami biologików?

Mimo że 70% pacjentów w badanej grupie miało w wywiadzie niepowodzenia terapii biologicznych, skuteczność ustekinumabu była porównywalna z danymi z wcześniejszych badań. W analizie jednoczynnikowej wcześniejsze stosowanie biologików nie wiązało się z osiągnięciem remisji klinicznej ani poprawy endoskopowej w 24. tygodniu. To istotna obserwacja, ponieważ skuteczność wedolizumabu (VDZ) jest niższa u pacjentów z UC leczonych wcześniej jednym lub więcej lekiem biologicznym.

Badania porównawcze, w tym metaanaliza Fumery i wsp., wykazały wyższą skuteczność UST w porównaniu z VDZ u pacjentów po niepowodzeniu anty-TNF. Sugeruje to, że w przeciwieństwie do VDZ, ustekinumab zachowuje potencjał terapeutyczny w populacji doświadczonej biologikami, co wspiera jego zastosowanie w opornym UC. W prezentowanym badaniu nie odnotowano również żadnego przypadku przerwania terapii z powodu działań niepożądanych, poza jednym przypadkiem wysypki polekowej, która ustąpiła po odstawieniu UST.

Jak wykorzystać te wyniki w praktyce gastroenterologicznej?

Wyniki badania dostarczają praktycznych wskazówek dla optymalizacji terapii ustekinumabem w UC. Po pierwsze, ocena odpowiedzi klinicznej już w 4. tygodniu pozwala na wczesną identyfikację pacjentów z wysokim prawdopodobieństwem osiągnięcia remisji w 24. tygodniu. Choć wcześniejsze badania wskazywały na 8. tydzień jako punkt oceny, dane z badania UNIFI oraz obecne wyniki sugerują, że odpowiedź można ocenić jeszcze wcześniej – co może przyspieszyć decyzje terapeutyczne u osób niereagujących.

Po drugie, endoskopowa ocena w 24. tygodniu ma kluczowe znaczenie prognostyczne. Zgodnie z konsensusem STRIDE-II, osiągnięcie poprawy endoskopowej, obok remisji klinicznej, stanowi cel terapeutyczny w UC. Obecne badanie potwierdza zasadność tego podejścia, pokazując, że EI w 24. tygodniu jest silnym predyktorem zarówno kontynuacji leczenia, jak i utrzymania remisji do 56. tygodnia. Pacjenci z CR bez EI w 24. tygodniu powinni być szczególnie monitorowani, gdyż mają zwiększone ryzyko zaostrzenia i przerwania terapii.

Warto jednak pamiętać, że około 35% pacjentów bez poprawy endoskopowej w 24. tygodniu ostatecznie osiągnęło remisję kliniczną do 56. tygodnia, co wskazuje na możliwość opóźnionej odpowiedzi na UST. Badania wykazały, że opóźnieni respondenci mieli wyższe wartości MES na początku, ale porównywalne roczne wyniki z wczesnymi respondentami. Dlatego brak EI w 24. tygodniu nie powinien automatycznie prowadzić do zmiany terapii – potrzebne są prospektywne badania interwencyjne oceniające strategie u tej grupy pacjentów.

Ograniczenia badania obejmują małą liczbę pacjentów z wykonaną kolonoskopią (31/57), retrospektywny charakter oraz brak szczegółowej oceny wpływu różnych schematów dawkowania (co 8 vs. co 12 tygodni). Ponadto, ze względu na ograniczoną dostępność danych w warunkach rzeczywistej praktyki, nie oceniano kalprotektyny kałowej ani leucine-rich alpha 2 glycoprotein. Przyszłe badania powinny objąć standaryzację oceny endoskopowej w 24. tygodniu oraz ocenę długoterminowych punktów końcowych, takich jak przeżycie wolne od kolektomii, zależność steroidowa i częstość hospitalizacji.

Co te wyniki oznaczają dla leczenia wrzodziejącego zapalenia jelita grubego?

Badanie dostarcza dowodów, że wczesna remisja kliniczna w 4. tygodniu i poprawa endoskopowa w 24. tygodniu są istotnymi wskaźnikami średnio- i długoterminowego sukcesu terapii ustekinumabem w UC. Możliwość tak wczesnej oceny odpowiedzi na leczenie ma szczególne znaczenie w kontekście trudności w przewidywaniu indywidualnej reakcji na UST przed rozpoczęciem terapii. Pacjenci osiągający CR już w 4. tygodniu mają ponad 15-krotnie większą szansę na utrzymanie remisji w 24. tygodniu, natomiast poprawa endoskopowa w 24. tygodniu przewiduje utrzymanie remisji do 56. tygodnia ze 100% swoistością.

Wyniki potwierdzają również skuteczność ustekinumabu w populacji z wcześniejszymi niepowodzeniami terapii biologicznych – 70% badanych pacjentów miało takie doświadczenia, a mimo to wskaźniki odpowiedzi były porównywalne z danymi z badań klinicznych. To istotna informacja kliniczna, sugerująca że UST zachowuje potencjał terapeutyczny nawet u pacjentów opornych na inne leki biologiczne. Profil bezpieczeństwa pozostał korzystny, z minimalną liczbą działań niepożądanych prowadzących do przerwania terapii.

Praktyczne implikacje obejmują możliwość wczesnej identyfikacji pacjentów, którzy prawdopodobnie odniosą długoterminowe korzyści z terapii, co pozwala na optymalizację strategii leczenia. Kolonoskopia w 24. tygodniu powinna być rozważana jako standardowa ocena prognostyczna, szczególnie u pacjentów z remisją kliniczną – pozwala to na identyfikację osób z wysokim ryzykiem przyszłego zaostrzenia. Konieczne są jednak dalsze prospektywne badania walidujące te obserwacje oraz oceniające, czy wczesne modyfikacje terapii u pacjentów z nieadekwatną odpowiedzią poprawią długoterminowe wyniki leczenia.