Ustekinumab w leczeniu zapalenia tętnic Takayasu – wyniki badania klinicznego

Czym jest zapalenie tętnic Takayasu i jakie wyzwania terapeutyczne je charakteryzują?

Zapalenie tętnic Takayasu (TAK) stanowi rzadką, przewlekłą postać zapalenia dużych naczyń, obejmującą głównie aortę, jej główne odgałęzienia oraz tętnice wieńcowe i płucne. Szacowana globalna częstość występowania TAK wynosi 0,4–3,4 miliona/rok, przy czym choroba dotyka przeważnie kobiet. Geograficznie TAK występuje częściej w Azji i na Bliskim Wschodzie, osiągając najwyższą częstość w Japonii (40 osób/milion) w porównaniu do Stanów Zjednoczonych (9 osób/milion). Stosunek mężczyzn do kobiet wynosi około 1:9, a początek choroby przypada zazwyczaj na drugą lub trzecią dekadę życia u kobiet. W 2019 roku około 4463 pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego TAK zarejestrowano w japońskiej bazie danych Centrum Informacji o Chorobach Trudnych do Leczenia.

Glikokortykosteroidy (GC) są leczeniem pierwszego rzutu w indukcji remisji TAK, jednak ich długotrwałe stosowanie wiąże się z ryzykiem wystąpienia zaćmy, osteoporozy, infekcji i niewydolności nadnerczy. Dodatkowo, wyższe dawki GC zwiększają ryzyko powikłań w miarę upływu czasu. Dlatego dawki GC powinny być stopniowo zmniejszane przy jednoczesnym utrzymaniu niskiej aktywności choroby. Zmniejszanie dawki GC zwykle łączy się z lekami immunosupresyjnymi (metotreksat, azatiopryna, takrolimus, cyklosporyna A, mykofenolan mofetylu), jednak dowody na ich działanie oszczędzające GC w TAK są ograniczone.

Tocilizumab, przeciwciało monoklonalne przeciwko receptorowi IL-6, jest jedynym biologicznym lekiem oszczędzającym GC zatwierdzonym w Japonii w leczeniu TAK, podawanym podskórnie raz w tygodniu. Jednak stosowanie tocilizumabu w TAK jest ograniczone ze względu na niewystarczający efekt oszczędzania GC, związane z nim działania niepożądane oraz zakłócenia w interpretacji poziomów CRP przy monitorowaniu aktywności choroby. Istnieje zatem znacząca niezaspokojona potrzeba medyczna dotycząca nowych metod leczenia oferujących silny efekt oszczędzania GC z korzystnym profilem bezpieczeństwa w TAK.

Czy cechy patogenezy TAK otwierają nowe możliwości terapeutyczne?

Patofizjologia TAK obejmuje kombinację czynników genetycznych/immunologicznych (allel HLA-B52) oraz cytokin zapalnych (loci IL-6 i IL-12B). Dowody sugerują patogenne powiązanie między IL-12/23 a klinicznymi manifestacjami TAK, choć związek przyczynowy nie został jeszcze potwierdzony. Również adaptacyjny układ odpornościowy, szczególnie limfocyty T, w tym T-helper 1 (Th1) i Th17, jest zaangażowany w patogenezę TAK. Th1 jest związany z zapaleniem naczyń i tworzeniem ziarniny w TAK, podczas gdy zwiększona liczba krążących Th17 z biopsji aorty pacjentów z TAK została powiązana z opornością na kortykosteroidy.

Ustekinumab (UST) jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym o wysokim powinowactwie, które wiąże się z IL-12/23-p40 i zapobiega jego wiązaniu z receptorem powierzchniowym komórki IL-12Rβ1, skutecznie neutralizując odpowiedzi komórkowe zależne od IL-12 Th1 i IL-23 Th17. UST jest zatwierdzonym leczeniem kilku chorób zapalnych, w tym umiarkowanego do ciężkiego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (UC). Co ciekawe, sugerowano, że TAK i UC mają wspólne cechy patofizjologiczne, w tym HLA-B52, HLA-DR2 i IL-12B jako determinanty genetyczne, a także przeciwciała autoimmunologiczne przeciwko receptorowi białka C śródbłonka. Ponadto, przegląd literatury wykazał, że TAK było najczęstszą formą zapalenia naczyń związaną z IBD.

Jak zaprojektowano badanie UST w TAK?

UST było badane w TAK i wykazało potencjalny sygnał skuteczności w badaniu pilotażowym u trzech japońskich pacjentów z opornym TAK oraz u kaukaskiego pacjenta z TAK opornym na GC, leki immunosupresyjne i biologiczne. Biorąc pod uwagę te wstępne wyniki kliniczne, a także korzystny profil bezpieczeństwa i skuteczności UST potwierdzony w innych chorobach zapalnych, zaplanowano obecne badanie w celu oceny skuteczności, bezpieczeństwa, farmakokinetyki (PK) i immunogenności dożylnego i podskórnego UST u japońskich pacjentów z TAK, aby zapewnić bezpieczną i skuteczną opcję terapeutyczną oszczędzającą GC.

Badanie fazy 3, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo przeprowadzono od 15 września 2021 r. do 25 maja 2023 r. (przedwczesne zakończenie) w 27 ośrodkach w Japonii. Planowany czas trwania badania wynosił około 2 lata i składał się z 4 faz: do 6 tygodni fazy screeningowej; fazy podwójnie zaślepionej (DB) do nawrotu choroby u pacjenta lub łącznie 35 zdarzeń nawrotu TAK (faza DB miała zostać zakończona po wystąpieniu łącznie 35 zdarzeń nawrotu TAK, co pozwoliłoby na stosunkowo szybsze zakończenie badania przy jednoczesnym zapewnieniu wystarczającej mocy statystycznej. Pacjenci, którzy doświadczyli nawrotu, mieli zostać uratowani zwiększoną dawką GC i mieli zostać przeniesieni do ramienia ratunkowego, aby otrzymać UST. Pacjenci, którzy nie doświadczyli nawrotu na końcu fazy DB [z wyjątkiem pacjentów, którzy osiągnęli dawkę GC ≤5 mg/dzień w grupie placebo, gdy wystąpiło 35 zdarzeń nawrotu] mieli zostać przeniesieni do fazy przedłużenia otwartej próby [OLE]); fazy OLE trwającej 52 tygodnie lub 32 tygodnie od pierwszego podania podskórnego po zakończeniu fazy DB, w zależności od tego, który z tych okresów był dłuższy; oraz 16 tygodni fazy obserwacji bezpieczeństwa po ostatnim podskórnym podaniu UST. Jednakże badanie zostało przedwcześnie zakończone z powodu trudności w rekrutacji pacjentów. Ograniczona liczba włączonych pacjentów spowodowała, że badanie nie miało wystarczającej mocy statystycznej.

Badanie było prowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską, Dobrą Praktyką Kliniczną i obowiązującymi wymogami regulacyjnymi. Protokół badania/poprawki zostały zatwierdzone przez Komisję Etyki Badań (IRB) Szpitala Uniwersytetu Kioto i IRB każdego ośrodka badawczego. Dane dotyczące bezpieczeństwa były okresowo przeglądane przez niezależny komitet monitorujący dane. Wszyscy uczestnicy lub ich prawni przedstawiciele wyrazili pisemną świadomą zgodę.

Do badania włączono japońskich mężczyzn lub kobiety w wieku 15–75 lat z TAK rozpoznanym zgodnie z kryteriami diagnostycznymi wytycznych JCS-2017 dotyczących postępowania w zespole zapalenia naczyń, u których wystąpił nawrót TAK w ciągu 12 tygodni przed podaniem interwencji badawczej. Zgodnie z wcześniej określoną definicją protokołu, nawrót musiał wystąpić przy dawce GC co najmniej 7,5 mg/dziennie (prednizolon lub równoważnik) i musiał być odpowiednio leczony dawką GC ≥15 mg/dziennie. Pacjenci, którzy osiągnęli remisję po doustnym leczeniu GC ≥1 tydzień przed pierwszym podaniem interwencji badawczej i utrzymali remisję, zostali uznani za kwalifikujących się. Wykluczono pacjentów z znanymi, trwającymi ciężkimi/niekontrolowanymi powikłaniami TAK, jakąkolwiek inną aktywną chorobą reumatyczną lub GCA.

Pacjentów losowo przydzielono w stosunku 1:1 do grupy UST lub odpowiadającego placebo w oparciu o komputerowo generowany harmonogram randomizacji. Randomizacja była zrównoważona z permutowanymi blokami i była stratyfikowana według dawki GC w tygodniu 0 (prednizolon lub równoważnik: <0,5 mg/kg/dzień lub ≥0,5 mg/kg/dzień) oraz wcześniejszych terapii biologicznych (bio-niepowodzenie lub bio-powodzenie). Interaktywny system odpowiedzi internetowej (IWRS) dyktował przypisanie interwencji. Pacjenci i badacze byli zaślepieni, a zaślepienie było utrzymywane aż do ostatniego bezpieczeństwa pacjenta i zamknięcia bazy danych. Integralność zaślepienia była starannie utrzymywana, a potencjalne ryzyko stronniczości było minimalizowane.

W fazie DB grupa UST otrzymywała dożylnie UST w dawce zależnej od masy ciała (≤55 kg: 260 mg, ˃55 kg i ≤85 kg: 390 mg, ˃85 kg: 520 mg) w tygodniu 0, a następnie UST podskórnie 90 mg w tygodniu 8 i co 8 tygodni (q8w) później. Zgodnie z określonym w protokole harmonogramem, dawka doustnego GC była zmniejszana od 2 tygodnia. Podczas fazy OLE pacjenci mieli otrzymywać podskórnie UST 90 mg w tygodniu 0 OL, a następnie podskórnie UST 90 mg q8w ze zmniejszaniem dawki doustnego GC według uznania badacza do 52 tygodnia OL lub do 32 tygodni od pierwszego podania podskórnego po zakończeniu fazy DB, w zależności od tego, który z tych okresów był dłuższy.

Badanie oceniało skuteczność i bezpieczeństwo UST w porównaniu z placebo, w połączeniu z doustnym schematem zmniejszania dawki GC, u pacjentów z TAK w remisji choroby. Głównym punktem końcowym był czas do nawrotu TAK do końca fazy DB. Zgodnie z protokołem, gdy ≥2 z 5 kategorii objawów (subiektywne objawy układowe, obiektywne objawy układowe, podwyższone markery zapalne, objawy niedokrwienne, objawy i oznaki naczyniowe) spełniały kryteria obecności aktywnej choroby TAK, pacjentów oceniano jako z nawrotem. Poza tym pacjentów uznawano za nawrót, jeśli nagła hospitalizacja spowodowana pogorszeniem TAK i wymagająca leczenia GC lub “objawy i oznaki naczyniowe” ciężkiej niewydolności zastawki aortalnej z objawami niewydolności serca lub “objawy niedokrwienne” stopnia ≥2 lub wyższego według CTCAE (stopnia ≥3 dla zawału mięśnia sercowego). W ocenie aktywności choroby TAK przyczynę nawrotu potwierdzano poprzez wyeliminowanie innych przyczyn, w tym infekcji, niewyjaśnionych objawów fizycznych i zaburzeń alergicznych.

Planowana wielkość próby wynosiła około 50 pacjentów (25 na grupę leczenia), aby uzyskać łącznie 35 nawrotów TAK spodziewanych w ciągu 105 tygodni po włączeniu pierwszego pacjenta. Trzydzieści pięć zdarzeń nawrotu powinno mieć moc 80% do wykrycia HR wynoszącego 0,371 przy dwustronnym poziomie α wynoszącym 0,05 (zakładano stały projekt bez analizy pośredniej), zakładając wskaźnik braku nawrotu wynoszący 55% w grupie UST i 20% w grupie placebo w tygodniu 24. Założenie wskaźnika braku nawrotu w tygodniu 24 opierało się na wynikach badania klinicznego tocilizumabu wykazującego trend jego efektów oszczędzania GC u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego TAK. Czas do nawrotu TAK był szacowany metodą Kaplana-Meiera. Porównanie skuteczności między grupą UST a placebo przeprowadzono na podstawie HR i jego dwustronnego 95% CI oszacowanego za pomocą modelu regresji proporcjonalnego hazardu Coxa. Planowano pośrednią analizę skuteczności przy 15 z 35 zdarzeń nawrotu TAK (poziom istotności [α]=0,0012; funkcja wydatkowania alfa O’Brien-Fleming); jednak nie została ona przeprowadzona z powodu zakończenia badania przed wystąpieniem określonych wcześniej 15 zdarzeń. Stąd wszystkie przedstawione tu analizy są analizami końcowymi. Dawka tapera GC (prednizolonu), zmiana od wartości wyjściowej w markerach zapalnych (CRP/OB) do końca fazy DB, analiza PK i immunogenności zostały podsumowane opisowo. Dla punktów końcowych eksploracyjnych, zmienne ciągłe były podsumowane według grupy interwencji i wizyty badawczej przy użyciu statystyk opisowych. Zmienne kategoryczne były podsumowane według grupy interwencji i wizyty badawczej przy użyciu częstości i odsetków.

Wszystkie zdarzenia niepożądane związane z leczeniem (TEAE), badania laboratoryjne, pomiary parametrów życiowych i dane elektrokardiograficzne zgłoszone podczas badania zostały podsumowane według fazy analizy (DB i OLE). TEAE były kodowane według Słownika Medycznego dla Działań Regulacyjnych, V26.0.

Spośród 14 losowo przydzielonych pacjentów 6 otrzymało UST, a 8 placebo. W fazie DB dwóch pacjentów przedwcześnie przerwało badanie (jedno samocofnięcie, jeden spełnił określone w protokole kryterium wycofania [otrzymał zabroniony protokołem lek], obaj w grupie placebo). Wszyscy 14 pacjentów otrzymało ≥1 dawkę interwencji badawczej i zostało włączonych do analizy skuteczności i bezpieczeństwa fazy DB. Do czasu zakończenia badania siedmiu pacjentów przeszło do fazy OLE po doświadczeniu nawrotu TAK podczas fazy DB. W fazie OLE trzech pacjentów zmieniło leczenie z placebo na UST (grupa placebo-UST), a czterech pacjentów kontynuowało otrzymywanie UST (grupa UST-UST). Jeden pacjent z grupy UST-UST przedwcześnie przerwał badanie (samocofnięcie). Wszyscy siedmiu pacjentów zostało włączonych do analizy skuteczności i bezpieczeństwa fazy OLE.

Wszyscy losowo przydzieleni pacjenci byli Azjatami (Japończykami); większość stanowiły kobiety (11, 78,6%). Średni (SD) wiek pacjentów w grupach UST i placebo wynosił odpowiednio 36,5 (12,19) i 49,6 (15,46) lat. Średnie (zakres) masy ciała pacjentów w grupach UST i placebo wynosiły odpowiednio 74,72 (51,1, 100,9) kg i 57,70 (42,4, 84,6) kg. Łącznie czterech (28,6%) pacjentów (UST: 1; placebo: 3) miało historię stosowania leków biologicznych zarejestrowaną jako niepowodzenie biologiczne, a trzech (21,4%) z nich (UST: 1; placebo: 2) otrzymywało tocilizumab. Na początku badania średnia (SD) dawka GC (UST: 0,31 [0,070] mg/kg/dzień; placebo: 0,37 [0,114] mg/kg/dzień) i czas trwania choroby (UST: 4,24 [3,726] lat; placebo: 4,91 [4,404] lat) były ogólnie zrównoważone między grupami leczenia. Średnie poziomy CRP (SD) i OB (SD) na początku badania w grupie UST/placebo wynosiły odpowiednio 0,22 (0,171)/0,12 (0,134) mg/dl i 11,33 (8,524)/6,25 (7,479) mm/h. Dobowa dawka GC wynosiła <0,5 mg/kg/dzień dla wszystkich pacjentów z wyjątkiem jednego w grupie placebo.

Czy UST spełnia oczekiwania kliniczne w leczeniu TAK?

“Badanie zostało zakończone przedwcześnie z powodu wyzwań związanych z rekrutacją pacjentów” – wyjaśniają autorzy. Ograniczona liczba włączonych pacjentów spowodowała, że badanie miało niewystarczającą moc statystyczną. Jest to szczególnie istotne w kontekście rzadkiego charakteru choroby Takayasu i trudności w przeprowadzaniu randomizowanych badań klinicznych w tej populacji.

Współczynnik ryzyka (HR) dla czasu do nawrotu TAK do końca fazy DB (główny punkt końcowy) w grupie UST w porównaniu z grupą placebo wynosił 1,86 (95% CI: 0,41, 8,47). W fazie DB nawrót wystąpił u czterech pacjentów w każdej grupie leczenia. Mediana czasu do nawrotu wynosiła 11,14 (95% CI: 4,14, NE) tygodni w grupie UST i 12,64 (95% CI: 12,14, NE) tygodni w grupie placebo.

Wyniki dla drugorzędowego punktu końcowego, czasu do nawrotu TAK według definicji Kerr’a do końca fazy DB, były podobne do głównego punktu końcowego. Łącznie pięć i cztery nawroty wystąpiły odpowiednio w grupie UST i placebo.

Pacjenci rozpoczęli określony w protokole schemat zmniejszania dawki doustnego GC od 2 tygodnia. Średnia (SD) początkowa dawka GC wynosiła 23,3 (8,16) mg/dzień i 0,37 (0,114) mg/kg/dzień w grupie UST oraz 20,9 (7,55) mg/dzień i 0,31 (0,070) mg/kg/dzień w grupie placebo. Średnia (SD) dawka GC przy nawrocie wynosiła 11,5 (6,10) mg/dzień i 0,16 (0,058) mg/kg/dzień w grupie UST oraz 5,0 (0,07) mg/dzień i 0,09 (0,019) mg/kg/dzień w grupie placebo. Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli dawkę GC 5 mg/dzień w fazie DB w grupach UST i placebo, wynosił odpowiednio 1/6 (16,7%) i 3/8 (37,5%) pacjentów. Spośród wszystkich pacjentów z nawrotem, 2/4 (50%) pacjentów w grupie UST i 4/4 (100%) pacjentów w grupie placebo osiągnęło dawkę GC, która była niższa niż dawka w momencie nawrotu przed randomizacją.

Podczas fazy DB, wśród pięciu kategorii określonych w protokole kryteriów nawrotu, najczęściej zgłaszaną kategorią były objawy i oznaki naczyniowe (UST: 6/6 [100%]; placebo: 4/8 [50%]). Podwyższone markery zapalne zgłoszono u 3/6 (50%) w grupie UST i 4/8 (50%) pacjentów w grupie placebo. Żaden z pacjentów nie zgłosił objawów niedokrwiennych.

Do końca fazy DB 1/8 (12,5%) pacjentów w grupie placebo (PT: zapalenie pęcherzyka żółciowego) i 1/6 (16,7%) pacjentów w grupie UST (PT: tętniak rzekomy naczyniowy i zwężenie tętnicy ramienno-głowowej) zgłosiło ciężkie zdarzenia niepożądane (SAE); żadne z tych zdarzeń nie zostało uznane za związane z interwencją badawczą. Podczas fazy DB jeden (12,5%) pacjent w grupie placebo miał TEAE prowadzące do przerwania leczenia (PT: zakażenie Aspergillus), podczas gdy w grupie UST żaden TEAE nie doprowadził do przerwania leczenia. Zakażenia zgłoszono odpowiednio u 3/6 (50,0%) i 1/6 (12,5%) pacjentów w grupach UST i placebo. Wszystkie zakażenia w obu grupach podczas fazy DB miały nasilenie łagodne do umiarkowanego.

Podczas fazy OLE średni czas trwania obserwacji wynosił 27,9 tygodni i 46,8 tygodni odpowiednio dla grup UST-UST i placebo-UST; ≥1 TEAE zgłoszono u 2/4 (50,0%) pacjentów w grupie UST-UST i 1/3 (33,3%) pacjentów w grupie placebo-UST. Do końca fazy OLE 1/4 (25,0%) pacjentów w grupie UST-UST (PT: zakażenie przeszczepu naczyniowego, związek z interwencją badawczą nie wykluczony; zdarzenie ustąpiło) i żaden w grupie placebo-UST nie miał SAE. Żaden TEAE nie doprowadził do przerwania leczenia w fazie OLE w obu grupach leczenia. Zakażenia zgłoszono u 2/4 (50,0%) i 1/3 (33,3%) pacjentów odpowiednio w grupach UST-UST i placebo-UST. Poza zakażeniem przeszczepu naczyniowego, nie było poważnych zakażeń w grupie UST-UST lub placebo-UST.

W całym badaniu nie zgłoszono żadnych reakcji związanych z infuzją lub wstrzyknięciem. W całym badaniu, w tym w fazach DB i OLE, nie odnotowano żadnego zgonu.

Czy ustekinumab stanowi realną alternatywę w leczeniu TAK?

Czy ustekinumab mógłby stanowić alternatywę dla obecnych metod leczenia TAK? “Pomimo przedwczesnego zakończenia, stosunkowo krótka ekspozycja na UST była ogólnie dobrze tolerowana w tej małej grupie pacjentów z TAK, bez nowego sygnału bezpieczeństwa” – podkreślają badacze. Z wyjątkiem zdarzeń związanych z chorobą podstawową, takich jak zaburzenia naczyniowe, wyniki dotyczące bezpieczeństwa były zgodne z tymi zidentyfikowanymi w innych wskazaniach.

W Japonii podskórny tocilizumab jest dostępny do leczenia zapalenia dużych naczyń, w tym TAK, jako zaawansowana terapia biologiczna. Jednak TAK nie było odpowiednio zarządzane, o czym świadczą opisy przypadków nawrotu choroby pomimo leczenia tocilizumabem. W obecnym badaniu było trzech pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią/nietolerancją tocilizumabu. Istnieje więc znacząca niezaspokojona potrzeba nowych opcji leczenia w TAK, ale biorąc pod uwagę ograniczoną liczbę uczestników badania odpowiednich do kontrolowanych badań klinicznych, projektowanie takich badań klinicznych, które pokazują przekonujące wyniki do zatwierdzenia regulacyjnego, jest niezwykle trudne.

Obecne badanie zostało zaprojektowane w celu oceny skuteczności, bezpieczeństwa, PK i immunogenności UST u pacjentów z TAK, generalnie zgodnie z projektem badania zastosowanym w badaniu TAKT tocilizumabu u pacjentów z TAK, ale zostało przedwcześnie zakończone z powodu wyzwań związanych z rekrutacją pacjentów pomimo ciągłych wysiłków. W tym badaniu populacja docelowa pacjentów była mniejsza niż oczekiwano pomimo bardziej złagodzonych kryteriów włączenia, ogólnie niższej dawki GC wymaganej dla nawrotu przed badaniem (7,5 mg/dzień lub więcej) w porównaniu z badaniem TAKT (co najmniej 0,2 mg/kg/dzień). W sumie 10 z 14 losowo przydzielonych pacjentów w tym badaniu doświadczyło nawrotu TAK przed badaniem przy dawce GC poniżej 0,2 mg/kg/dzień, co wskazuje, że rzeczywiście możliwe było włączenie pacjentów, którzy nie mogli być włączeni do badania TAKT. Chociaż to badanie zostało znacząco dotknięte pandemią SARS-CoV-2, rekrutacja pacjentów nie poprawiła się nawet po zniesieniu rygorystycznych ograniczeń i środków. Przedwczesne zakończenie z niezwykle małą wielkością próby znacznie utrudniło interpretację wyników badania. W związku z tym, aby przezwyciężyć wyzwanie rekrutacji, regiony badania mogłyby zostać rozszerzone do wielonarodowych badań klinicznych.

Istniały dodatkowe potencjalne powody wyzwań rekrutacyjnych. Obecny projekt badania obejmował wąskie okno rekrutacji, w którym pacjenci musieli doświadczyć nawrotu w ciągu 12 tygodni przed rozpoczęciem interwencji badawczej, co mogło potencjalnie stwarzać problemy z rekrutacją. Dodatkowo, obowiązkowy schemat zmniejszania dawki GC również komplikuje rekrutację pacjentów. Te potencjalne problemy muszą zostać rozwiązane przy projektowaniu badań klinicznych dla TAK przy podobnym randomizowanym projekcie wycofania. Alternatywnie, innym potencjalnym projektem badania byłoby ocena, czy interwencja zmniejsza aktywność choroby TAK u pacjentów z aktywnym TAK pomimo istniejących terapii.

Warto zauważyć, że Samson i Bonnotte, komentując badanie otwarte oceniające skuteczność UST w innym zapaleniu dużych naczyń, olbrzymiokomórkowym zapaleniu tętnic (GCA), zwrócili uwagę, że efekty UST mogą wymagać dłuższego czasu, aby się ujawnić. Omówili, że w przeciwieństwie do tocilizumabu, który szybko zmniejsza stan zapalny, bezpośrednio celując w cytokiny zapalne, UST moduluje homeostazę komórek T, celując zarówno w szlaki IL-12, jak i IL-23, co skutkuje początkiem działania 8–12 tygodni później. Również seria przypadków 20 pacjentów z GCA wykazała, że długoterminowe leczenie UST przez 52 tygodnie skutkowało udanym zmniejszeniem dawki GC przy jednoczesnej kontroli aktywności choroby. Ogólnie rzecz biorąc, może być wymagane bardziej dyskrecjonalne i wolniejsze zmniejszanie dawki GC, aby zaobserwować korzyści z UST w leczeniu TAK. Niemniej jednak, znaczenie kliniczne takich metod leczenia wymagających wolniejszego zmniejszania dawki GC jest niejasne, biorąc pod uwagę znaczną toksyczność związaną z długotrwałym stosowaniem GC.

Oprócz małej wielkości próby, dane demograficzne i charakterystyka wyjściowa w tym badaniu nie były równomiernie zrównoważone między grupami leczenia. Ta zmienność w tłach pacjentów mogła dodatkowo skomplikować interpretację wyników badania.

Przy potwierdzonej skuteczności UST w IBD wraz z proponowanym związkiem między TAK a IBD, interesujące byłoby ocena odpowiedzi pacjentów z TAK z współistniejącym UC na leczenie UST. Jednak żaden uczestnik w obecnym badaniu nie miał UC jako choroby współistniejącej.

Związek między HLA-B52 a polimorfizmem pojedynczego nukleotydu IL-12B (rs6871626) został zgłoszony u japońskich pacjentów z TAK. W obecnym badaniu było czterech pacjentów, którzy mieli HLA-B52 i co najmniej jeden genotyp ryzyka IL-12B (placebo: 2; UST: 2). Z nich jeden pacjent w grupie UST miał nawrót w fazie DB. Pomimo dokładnych ocen tych przypadków, nie wyciągnięto klinicznie znaczącej interpretacji z analiz ze względu na małą wielkość próby.

Nie było znaczącej różnicy między grupami leczenia w głównym punkcie końcowym (czas do nawrotu TAK) w momencie przedwczesnego zakończenia badania. Niewystarczająca wielkość próby wraz z obserwowaną zmiennością w tle pacjenta między grupami leczenia wyklucza jakiekolwiek interpretowalne wyniki z analiz międzygrupowych dla głównych i drugorzędowych punktów końcowych, w tym zmian w dawce GC, markerach zapalnych i obrazowaniu.

Ograniczeniami badania były mała liczebność próby z powodu przedwczesnego zakończenia oraz zmienność charakterystyk pacjentów między grupami leczenia, co utrudniało jakiekolwiek znaczące analizy międzygrupowe.

Podsumowując, chociaż celem było ustalenie skuteczności UST w połączeniu z określonym schematem zmniejszania dawki GC, stosując podobne podejście do projektowania badania jak w badaniu TAKT, nie osiągnięto pożądanej rekrutacji pacjentów. Przyszłe projekty badań klinicznych powinny być starannie oceniane na podstawie znaczących wyzwań rekrutacyjnych w obecnym badaniu. Czy międzynarodowe, wieloośrodkowe badania mogłyby rozwiązać ten problem? To pytanie pozostaje otwarte dla przyszłych badaczy zajmujących się rzadkimi chorobami naczyniowymi.

Podsumowanie

Przeprowadzone w Japonii badanie kliniczne fazy 3 nad zastosowaniem ustekinumabu (UST) w leczeniu zapalenia tętnic Takayasu (TAK) zostało przedwcześnie zakończone z powodu trudności w rekrutacji pacjentów. Badanie objęło 14 pacjentów (6 w grupie UST, 8 w grupie placebo) i miało na celu ocenę skuteczności UST jako alternatywy dla glikokortykosteroidów. Głównym punktem końcowym był czas do nawrotu choroby. Mimo że profil bezpieczeństwa UST okazał się korzystny, ograniczona liczba uczestników uniemożliwiła wyciągnięcie jednoznacznych wniosków co do skuteczności leku. Badanie ujawniło istotne wyzwania w prowadzeniu badań klinicznych nad rzadkimi chorobami naczyniowymi i podkreśliło potrzebę międzynarodowej współpracy w przyszłych projektach badawczych. Wyniki sugerują, że potrzebne są dalsze badania z większą liczbą pacjentów i potencjalnie zmodyfikowanym protokołem, aby ostatecznie określić rolę UST w leczeniu TAK.

Bibliografia

Yoshifuji Hajime, Ishii Tomonori, Ohashi Hiroki, Yoshizawa Katsunori, Mihoya Maki, Nishikawa Kazuko and Nakaoka Yoshikazu. Phase 3, multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study of ustekinumab in patients with Takayasu arteritis. Rheumatology Advances in Practice 2025, 9(2), 22-34. DOI: https://doi.org/10.1093/rap/rkaf013.