Ustekinumab w leczeniu opornego IBD u dzieci – nowe perspektywy terapeutyczne

Czy ustekinumab to przełom w leczeniu opornego IBD u dzieci?

Ustekinumab wykazuje skuteczność i bezpieczeństwo w leczeniu IBD u dzieci opornych na terapię anty-TNF

Nieswoiste zapalenie jelit (IBD) to przewlekła choroba zapalna charakteryzująca się zaburzeniami odpowiedzi immunologicznej, zarówno wrodzonej, jak i nabytej. Obejmuje trzy fenotypy: chorobę Leśniowskiego-Crohna (CD), wrzodziejące zapalenie jelita grubego (UC) oraz niesklasyfikowane zapalenie jelit (IBDU). Według najnowszych danych, zarówno zapadalność, jak i chorobowość IBD gwałtownie wzrosły w ostatnich latach, w tym również w Arabii Saudyjskiej, gdzie szacowana zapadalność wynosi 0,5 na 100 000 osób rocznie. Co istotne, ciężkość choroby jest generalnie wyższa u dzieci, a w prowincjach wschodnich Arabii Saudyjskiej obserwuje się szczególnie ciężki przebieg w porównaniu z innymi regionami kraju.

Obecnie dostępne metody leczenia pediatrycznego IBD obejmują leki przeciwzapalne, immunomodulujące oraz inhibitory czynnika martwicy nowotworów alfa (anty-TNFα). Jednak odpowiedź na konkretną klasę leków jest trudna do przewidzenia. Stosowanie biologicznych leków anty-TNF skutecznie zmniejszyło użycie kortykosteroidów i potrzebę interwencji chirurgicznych, jednocześnie wspierając gojenie błony śluzowej u dzieci z IBD. Niestety, u niektórych pacjentów odpowiedź na terapię anty-TNF może z czasem słabnąć lub powodować niepożądane skutki uboczne, w tym reakcje alergiczne, co wymaga wdrożenia alternatywnych opcji terapeutycznych.

W praktyce klinicznej osiągnięcie głębokiej remisji jest wyzwaniem, a jej brak często prowadzi do obniżenia jakości życia i ograniczeń wzrostu u dzieci. Dlatego potrzebne są dodatkowe badania nad biologicznymi opcjami terapeutycznymi, które mogą wspierać osiąganie celów leczenia pediatrycznego, w tym gojenia błony śluzowej.

Jak działa ustekinumab i jakie daje opcje terapeutyczne?

Ustekinumab (UST) to przeciwciało monoklonalne, które w unikalny sposób indukuje i utrzymuje remisję choroby poprzez hamowanie interleukiny-12 i interleukiny-23. Te cytokiny odgrywają kluczową rolę w odpowiedzi zapalnej i immunologicznej, takie jak aktywacja komórek NK oraz różnicowanie i aktywacja limfocytów T CD4+. UST został zatwierdzony w 2016 roku do leczenia pacjentów z umiarkowanie ciężką postacią CD. Badanie kliniczne fazy 1 wykazało porównywalny profil bezpieczeństwa i farmakokinetyczny u dzieci z umiarkowaną do ciężkiej postacią CD, podobnie jak u dorosłych.

Dane z rzeczywistej praktyki klinicznej dotyczące stosowania UST u dzieci i młodzieży z IBD są nadal ograniczone, szczególnie z regionu Bliskiego Wschodu. Badanie przeprowadzone w King Fahad Specialist Hospital w Dammam (Arabia Saudyjska) miało na celu opisanie skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa UST u dzieci i młodzieży z IBD.

W badaniu retrospektywnym przeanalizowano dane 13 pacjentów pediatrycznych (8 z CD i 5 z UC) z medianą wieku 13 lat, którzy nie odpowiedzieli na wcześniejszą terapię biologiczną anty-TNF i otrzymali UST jako leczenie ratunkowe. Wszyscy pacjenci byli wcześniej leczeni co najmniej jednym lekiem anty-TNF, z medianą czasu trwania leczenia biologicznego wynoszącą 2 lata. Leczenie UST rozpoczęto po średnio 3 latach od diagnozy, a 41,7% pacjentów otrzymywało kortykosteroidy w fazie indukcji. Infliksimab został odstawiony z powodu pierwotnego braku odpowiedzi (n=5), wtórnej utraty odpowiedzi (n=6) i nietolerancji leku (n=2). Adalimumab odstawiono z powodu braku odpowiedzi, zarówno pierwotnej (n=1), jak i wtórnej (n=3).

Pacjenci zostali sklasyfikowani w momencie diagnozy na podstawie klasyfikacji paryskiej i podzieleni na dwie grupy w zależności od osiągnięcia remisji, aby skorelować klasyfikację fenotypową z odpowiedzią na leczenie. Tylko jeden pacjent miał chorobę okołoodbytową, która po rozpoczęciu leczenia UST całkowicie się zagoiła bez interwencji chirurgicznej, jedynie z zastosowaniem kombinacji antybiotyków we wczesnych stadiach leczenia.

Schemat dawkowania UST opierał się na badaniu klinicznym fazy 1 dla dzieci z umiarkowaną do ciężkiej postacią CD. Wszyscy pacjenci otrzymali pojedynczą dożylną dawkę indukcyjną 9 mg/kg dla pacjentów o wadze 10-<40 kg (maksymalna dawka 260 mg) lub 390 mg dla pacjentów o wadze >40 kg. Dawki podtrzymujące podawano podskórnie, 2-4 mg/kg dla pacjentów o wadze 10-<40 kg (minimalna dawka 45 mg i maksymalna 90 mg) lub 90 mg dla pacjentów >40 kg. Interwały dawkowania lub zwiększanie dawki ustalano na podstawie oceny klinicznej ciężkości choroby i odpowiedzi pacjenta na lek.

Jakie są efekty kliniczne stosowania ustekinumabu?

Wyniki badania były obiecujące: 76,9% pacjentów osiągnęło remisję kliniczną po leczeniu UST, a remisję biochemiczną uzyskano u 46,2% pacjentów. Wartości CRP i wyniki PCDAI/PUCAI (indeksy aktywności choroby) spadły zarówno u pacjentów odpowiadających klinicznie, jak i nieodpowiadających, ale były istotne statystycznie tylko w grupie z remisją kliniczną. “Nasze wyniki wykazały, że pacjenci, którzy doświadczyli wtórnej utraty odpowiedzi lub rozwinęli przeciwciała przeciwko lekom anty-TNF, lepiej reagowali na UST niż ci, którzy nie osiągnęli remisji przy zastosowaniu leków anty-TNF” – podkreślają autorzy badania.

Podczas gdy masa ciała nie zmieniła się znacząco w obu grupach, wynik Z-score BMI znacznie się zmniejszył u pacjentów nieodpowiadających na leczenie i poprawił się w grupie odpowiadającej (P = 0,049). Podobnie, poziom kalprotektyny kałowej (FC) znacząco zmniejszył się w grupie z remisją kliniczną (P = 0,021). Co ważne, potrzeba stosowania kortykosteroidów znacząco zmniejszyła się po terapii UST w grupie remisji (P = 0,014), osiągając imponujący wskaźnik remisji bez steroidów wynoszący 69,2% po roku leczenia. Zmiany w OB, hemoglobinie i albuminie nie były istotne statystycznie.

Endoskopia została przeprowadzona u siedmiu pacjentów podczas obserwacji (trzech z CD i czterech z UC). Mediana czasu między przedterapeutyczną ileocolonoskopią a pierwszą dawką UST wynosiła 11 tygodni, a mediana czasu między rozpoczęciem terapii UST a kontrolną endoskopią wynosiła 52 tygodnie. U jednego pacjenta z CD, który osiągnął remisję kliniczną bez steroidów, wynik SES-CD (Simple Endoscopic Score for CD) spadł z 23 do 0. U trzech pacjentów z UC wyniki MES (Mayo Endoscopic Score) spadły z 3, 2 i 2 przed UST do odpowiednio 1, 0 i 0.

Profil bezpieczeństwa UST był generalnie korzystny. Wśród 13 leczonych pacjentów odnotowano tylko dwa przypadki infekcji związanych z leczeniem: ostre zapalenie jelit wywołane przez Salmonellę, które wymagało hospitalizacji i dożylnej antybiotykoterapii, oraz zapalenie pęcherza moczowego. Dodatkowo, jedna pacjentka doświadczyła bólów głowy i wymiotów, które ustąpiły po 3 miesiącach od rozpoczęcia leczenia UST. Jej ocena kliniczna, w tym rezonans magnetyczny mózgu, badanie górnego odcinka przewodu pokarmowego i ezofagogastroduodenoskopia, była prawidłowa.

Czy ustekinumab zmienia perspektywy leczenia pediatrycznego IBD?

Wyniki tego badania sugerują, że UST jest skuteczną i bezpieczną opcją leczenia dla pacjentów pediatrycznych z umiarkowanym do ciężkiego IBD, którzy doświadczyli niepowodzenia leczenia lub nietolerancji terapii anty-TNF. UST został zatwierdzony do leczenia dorosłych pacjentów z CD, którzy nie byli wcześniej leczeni biologicznie, w 2016 roku, a do leczenia UC w 2019 roku. Kilka badań potwierdziło skuteczność UST w leczeniu IBD. W leczeniu dorosłych pacjentów z UC, UST wykazał skuteczność w randomizowanych badaniach klinicznych i rzeczywistej praktyce klinicznej, a także korzystny profil bezpieczeństwa, nawet u pacjentów z historią wielokrotnych niepowodzeń leczenia.

Skuteczność UST jako terapii drugiej linii była podobna do wyników obserwowanych u dorosłych, z remisją bez steroidów w zakresie od 26% do 50% w 52. tygodniu, osiągając 61% u pacjentów wcześniej nieleczonych biologicznie. Jak wykazały badania UNITI-1 i IM-UNITI, UST okazał się skuteczny w osiąganiu i utrzymywaniu remisji u dorosłych pacjentów z CD, którzy nie odpowiedzieli na terapię anty-TNF. W tych badaniach 34,3% pacjentów wykazało odpowiedź kliniczną w 6 tygodniu, podczas gdy 53,1% utrzymało remisję do 44 tygodnia. Ponadto, wyniki z sześciu badań rzeczywistych pacjentów leczonych wcześniej anty-TNF wykazały łączny wskaźnik remisji wynoszący 39% w 24 tygodniu i 63% wskaźnik remisji endoskopowej po około roku.

UST jest coraz częściej stosowany off-label u dzieci, szczególnie w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej postaci CD w przypadkach pierwotnego i wtórnego braku odpowiedzi na terapię anty-TNF. Te braki odpowiedzi dotyczą około 10% do 40% pediatrycznych przypadków CD. Dostępne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa UST w opornym na leczenie pediatrycznym IBD są ograniczone. W wieloośrodkowym retrospektywnym badaniu pacjentów pediatrycznych z CD, włączono 44 osoby, które nie odpowiedziały na jeden lub więcej leków biologicznych. Po 12 miesiącach 38,6% osiągnęło remisję kliniczną, 47,8% wykazało odpowiedź kliniczną, a 27,3% osiągnęło remisję bez steroidów.

Warto zauważyć, że istnieje znaczna różnorodność w zakresie schematów indukcyjnych UST stosowanych w badaniach pediatrycznych. “Wskaźniki odpowiedzi na UST nie były zależne od harmonogramu indukcji, dawkowania ani drogi podania leku u dorosłych pacjentów” – zaznaczają autorzy. Jednak niedawna metaanaliza wykazała, że zwiększenie dawki UST było skuteczne w uzyskaniu odpowiedzi u dorosłych pacjentów z CD z niewystarczającą odpowiedzią lub jej utratą. W wieloośrodkowym badaniu u dzieci z CD, zwiększenie dawki UST wiązało się z 67% wskaźnikiem odpowiedzi i 42% wskaźnikiem remisji po 3 miesiącach, bez poważnych działań niepożądanych. Nadal potrzebne są dalsze badania, aby określić optymalną dawkę UST dla dzieci.

Wpływ monitorowania stężenia leku (TDM) UST na podejmowanie decyzji klinicznych przyniósł niespójne wyniki według istniejących doniesień. Niektóre badania u dorosłych wykazały korelację między stężeniem UST w surowicy a skutecznością leczenia, podczas gdy inne wskazują, że stężenia leku nie były związane z klinicznymi wynikami choroby. TDM UST nie był mierzony u pacjentów w omawianym badaniu ze względu na brak standardowych wytycznych pediatrycznych, co uniemożliwiło korelację TDM z odpowiedzią kliniczną i biochemiczną. Obecnie optymalny próg dla poziomów podtrzymujących UST pozostaje nieznany, a dalsze badania są konieczne, aby określić rolę TDM w monitorowaniu i zarządzaniu chorobą.

Gojenie błony śluzowej (MH) zostało powiązane z lepszymi wynikami w leczeniu IBD, w tym zmniejszonym stosowaniem kortykosteroidów, hospitalizacjami i niższym wskaźnikiem zabiegów chirurgicznych. Chociaż UST jest skuteczny w indukowaniu MH u dorosłych z IBD, nie zostało to jeszcze udokumentowane u pacjentów pediatrycznych. Odpowiedź kliniczna, w tym remisja kliniczna, wyniki endoskopowe, biomarkery zapalne i stosowanie kortykosteroidów, uległy poprawie w badaniu klinicznym fazy 1 u pacjentów pediatrycznych z umiarkowaną do ciężkiej postacią CD leczonych UST. Ograniczona dostępność ocen endoskopowych u dzieci może wynikać z wyzwań logistycznych w porównaniu z dorosłymi oraz z wykorzystania biomarkerów kałowych, takich jak kalprotektyna, które pomagają w lepszym doborze pacjentów do terminowych badań endoskopowych.

Jakie wyzwania i ograniczenia stoją przed badaniami ustekinumabu?

W zakresie bezpieczeństwa i tolerancji, badania u dorosłych wykazały akceptowalną tolerancję na UST. Skumulowane dane z 5-letnich badań UNITI/IM-UNITI nie wykazały żadnych istotnych obaw dotyczących bezpieczeństwa. Jednak inne kohortowe badania pediatryczne i dorosłe zgłaszały skutki uboczne, takie jak migrena, zapalenie żołądka i jelit oraz zakażenie dróg moczowych. Działania niepożądane, takie jak łuszczyca i parestezje, które były zgłaszane w poprzednich badaniach, nie wystąpiły w omawianym badaniu. Niemniej jednak, większe badania z długotrwałymi danymi dotyczącymi ekspozycji są konieczne, aby potwierdzić profil bezpieczeństwa UST u dzieci z IBD.

Badanie ma pewne ograniczenia, w tym małą wielkość próby i fakt, że zostało przeprowadzone w jednym ośrodku, co ogranicza możliwość uogólnienia wyników. Dodatkowo, retrospektywny charakter badania ograniczył możliwość zbierania wszystkich wymaganych danych w określonych i częstych odstępach czasu. Jednak mimo tych ograniczeń, wyniki dostarczają cennych implikacji klinicznych, które uzupełniają wcześniejsze retrospektywne badania pediatryczne i randomizowane badania kliniczne u dorosłych.

Chociaż nie było możliwe przeprowadzenie ocen endoskopowych i pomiar FC na koniec rocznej obserwacji w celu wykazania MH, wykorzystano wskaźniki odpowiedzi klinicznej i markery biochemiczne, takie jak CRP, FC w sześciu miesiącach, OB i wyniki Z-score BMI jako ważne wskaźniki odpowiedzi na leczenie. Wyniki wykazały, że CRP i FC poprawiły się liczbowo, ale nie były statystycznie istotne w grupie, która nie osiągnęła remisji klinicznej. Badania na większą skalę mogłyby lepiej ocenić częściową odpowiedź na leczenie UST. Ponadto, włączenie pacjentów o różnych typach choroby i ciężkości klinicznej dodało pewnej heterogeniczności do badanej populacji. Niemniej jednak, badanie to pozostaje jednym z niewielu badań pediatrycznych, które badały zastosowanie UST u pacjentów z UC. Warto zauważyć, że dwóch pacjentów w badaniu było młodszych niż sześć lat w momencie rozpoczęcia leczenia UST. Obaj osobnicy mieli negatywne wyniki testów genetycznych związanych z bardzo wczesnym początkiem IBD, a ich odpowiedzi na UST były podobne do tych obserwowanych u starszych dzieci.

Czy warto postawić na ustekinumab w codziennej praktyce?

Czy ustekinumab powinien być rozważany jako wcześniejsza opcja terapeutyczna u dzieci z IBD? Jakie znaczenie ma monitorowanie parametrów biochemicznych w prowadzeniu terapii UST? Te pytania pozostają otwarte i wymagają dalszych badań.

Podsumowując, badanie to, choć obejmujące małą kohortę pacjentów pediatrycznych, podkreśla skuteczność UST jako cennej opcji leczenia opornego CD i UC, oferując obiecującą alternatywę dla interwencji chirurgicznej. Oprócz imponującej skuteczności, UST wykazał korzystny profil tolerancji bez znaczących obaw dotyczących bezpieczeństwa, nawet u pacjentów wymagających dostosowania dawki zgodnie z odpowiedzią kliniczną. Potrzebne są przyszłe wieloośrodkowe badania prospektywne, aby ocenić optymalny schemat indukcji, potwierdzić bezpieczeństwo i skuteczność oraz ustalić rolę monitorowania stężenia leku (TDM) dla UST w populacji pediatrycznej z IBD.

Podsumowanie

Badania nad zastosowaniem ustekinumabu w leczeniu nieswoistych zapaleń jelit (IBD) u dzieci opornych na terapię anty-TNF przynoszą obiecujące rezultaty. Lek wykazuje wysoką skuteczność, osiągając 76,9% remisji klinicznej i 46,2% remisji biochemicznej. Szczególnie dobrze reagują pacjenci, którzy doświadczyli wtórnej utraty odpowiedzi na wcześniejsze leczenie biologiczne. Ustekinumab pozwala znacząco zredukować stosowanie kortykosteroidów, osiągając 69,2% remisji bez steroidów po roku terapii. Lek charakteryzuje się korzystnym profilem bezpieczeństwa, z nielicznymi przypadkami działań niepożądanych. Wyniki endoskopowe potwierdzają skuteczność terapii, choć badania zostały przeprowadzone na stosunkowo małej grupie pacjentów. Mimo pewnych ograniczeń metodologicznych, ustekinumab jawi się jako wartościowa opcja terapeutyczna dla pediatrycznych pacjentów z IBD opornym na standardowe leczenie.