Ustekinumab vs upadacitinib w UC: który lek wybrać?

Czy warto poznać różnice między ustekinumab a upadacitinib?

Ustekinumab i upadacitinib w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u pacjentów z wcześniejszą ekspozycją na leki biologiczne – porównanie efektywności klinicznej i bezpieczeństwa w praktyce klinicznej pokazuje istotne różnice w ich działaniu, które mogą wpływać na wybór terapii.

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego (UC) to przewlekła, idiopatyczna choroba zapalna charakteryzująca się nieprzewidywalnymi okresami zaostrzeń i remisji. U pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego UC, którzy nie odpowiadają na terapie konwencjonalne, takie jak aminosalicylany i immunomodulatory (azatiopryna, 6-merkaptopuryna, metotreksat), w ostatnich dwóch dekadach opracowano nowe cząsteczki terapeutyczne. Obejmują one leki biologiczne, takie jak antagoniści czynnika martwicy nowotworów (TNF)-α, leki anty-integrynowe i inhibitory interleukiny (IL)-12/23, a także małocząsteczkowe inhibitory kinazy Janusowej (JAK) oraz modulatory receptora fosforanu-1 sfingozyny. Wśród tych leków, ustekinumab (UST) i upadacitinib (UPA) zajmują istotne miejsce w leczeniu pacjentów z UC, którzy wcześniej otrzymywali leczenie biologiczne.

UST jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG1κ, które wiąże się z wspólną podjednostką p40 cytokin interleukiny-12 (IL-12) i interleukiny-23 (IL-23). Działanie to zapobiega aktywacji szlaków cytokin Th1 i Th17, które odgrywają centralną rolę w patogenezie UC. Po opublikowaniu badania UNIFI w 2019 roku, UST został zatwierdzony do stosowania u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego aktywnym UC, którzy mieli niewystarczającą odpowiedź, utratę odpowiedzi lub nietolerancję na terapie konwencjonalne lub inne leki biologiczne. Wytyczne American Gastroenterological Association (AGA) z 2024 roku klasyfikują UST jako lek o umiarkowanej skuteczności u pacjentów z UC nieleczonych wcześniej biologicznie, jednak oceniają go jako lek o wysokiej skuteczności szczególnie u pacjentów wcześniej leczonych anty-TNF.

Z kolei UPA to doustny lek małocząsteczkowy, który silniej hamuje JAK1 w porównaniu z innymi izoformami JAK (JAK2, JAK3, TYK2). Badania kliniczne fazy III U-ACHIEVE i U-ACCOMPLISH wykazały wysoką skuteczność UPA u pacjentów z UC. Następnie opublikowane badania i metaanalizy sieciowe wykazały, że UPA jest jednym z najbardziej skutecznych i wiodących leków stosowanych w leczeniu UC. UPA został zatwierdzony zarówno przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA), jak i Europejską Agencję Leków (EMA) do leczenia umiarkowanego do ciężkiego aktywnego UC. Jednak ze względu na ryzyko poważnych infekcji, nowotworów złośliwych, poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) i zakrzepicy, FDA zaleca stosowanie inhibitorów JAK u pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na antagonistów anty-TNF.

Warto zaznaczyć, że w niektórych krajach, w tym w Turcji i Finlandii, zastosowanie leku biologicznego, takiego jak anty-TNF przed UST, jest warunkiem refundacji. Podobnie, refundacja UPA wymaga wcześniejszego niepowodzenia terapii anty-TNF lub vedolizumabem. Główne zaawansowane terapie molekularne stosowane w ramach systemu refundacji w Turcji to leki anty-TNF (infliksimab, adalimumab), anty-integryna (vedolizumab), anty-interleukina (IL)-12/23 (ustekinumab) i upadacitinib.

Jak przebiegał projekt badania?

Przeprowadzone badanie miało na celu porównanie skuteczności i bezpieczeństwa UST i UPA w praktyce klinicznej u pacjentów z UC, którzy wcześniej otrzymywali leczenie biologiczne. W badaniu retrospektywnym uczestniczyło 89 pacjentów (UST [n = 57], UPA [n = 32]), którzy spełnili kryteria włączenia. Pacjenci włączeni do badania mieli co najmniej 18 lat, wcześniej utracili odpowiedź na leki biologiczne, kontynuowali leczenie UST lub UPA przez co najmniej 6 miesięcy i mieli regularne dane z obserwacji. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic między obiema grupami pod względem parametrów demograficznych, w tym wieku, płci, czasu trwania choroby i jej zasięgu. Wskaźniki manifestacji pozajelitowych, chorób współistniejących i zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa były również podobne.

Na początku badania prawie wszyscy pacjenci w obu grupach mieli umiarkowane do ciężkiego wrzodziejące zapalenie jelita grubego, a około jedna trzecia nadal paliła papierosy. W grupach UST i UPA odpowiednio 45,6% i 56,3% pacjentów miało wcześniejszą ekspozycję na więcej niż jedną cząsteczkę biologiczną. Nie stwierdzono istotnej różnicy między grupami pod względem początkowych poziomów kalprotektyny w kale (FCAL) i białka C-reaktywnego (CRP). Jedyną statystycznie istotną różnicą między grupami był odsetek jednoczesnego rozpoczęcia stosowania steroidów (UST 42,1%, UPA 18,8%, p = 0,025).

Dawka indukcyjna UST była podawana jako pojedyncza infuzja dożylna (IV) w zależności od masy ciała (≤55 kg: 260 mg; >55 kg do ≤85 kg: 390 mg; i >85 kg: 520 mg). W terapii podtrzymującej podawano dawkę podskórną (SC) 90 mg co 8 tygodni. W przypadku UPA, dawka indukcyjna 45 mg była podawana przez pierwsze 2 miesiące. Z wyjątkiem 4 pacjentów powyżej 60 roku życia, którzy otrzymali dawkę 15 mg, 26 pacjentów (86,7%) otrzymało dawkę 30 mg UPA w terapii podtrzymującej.

Czy ustekinumab spełnia oczekiwania?

Do oceny aktywności choroby wykorzystano częściową skalę Mayo (PMS), zgodnie z zaleceniami dla obserwacyjnych badań kohortowych w rzeczywistej praktyce. Odpowiedź kliniczna została zdefiniowana jako zmniejszenie o co najmniej 3 punkty lub ≥ 30% w stosunku do wyjściowego PMS. Remisję kliniczną zdefiniowano jako PMS ≤ 2 ze wszystkimi podskalami wynoszącymi jeden lub mniej.

W grupie UST, spośród 57 pacjentów, u 24 (42,1%) jednocześnie rozpoczęto stosowanie steroidów. Jeden pacjent nie mógł stosować leku z powodu reakcji alergicznej, która rozwinęła się w ciągu tygodnia od otrzymania podskórnej dawki UST. Łącznie ośmiu pacjentów uznano za pierwotnie niereagujących na terapię indukcyjną (między 11 a 14 tygodniem). Ogólny wskaźnik odpowiedzi klinicznej wyniósł 84,2% (48/57), a wskaźnik remisji klinicznej (PMS ≤ 2) wyniósł 43,9% (25/57).

Na początku badania poziom FCAL był powyżej 150 μg/g u wszystkich z wyjątkiem trzech pacjentów. Pod koniec terapii indukcyjnej, u 50,9% pacjentów poziom FCAL spadł poniżej 150 μg/g. Podobnie, podczas gdy tylko 1 pacjent (1,8%) miał poziom CRP ≤5 mg/L na początku, poziom ten spadł poniżej tego progu u 31 pacjentów (54,4%) na koniec terapii indukcyjnej. Na początku wszyscy pacjenci mieli wynik krwawienia z odbytnicy (RBS) powyżej 2, ale redukcję do 1 lub mniej zaobserwowano u 49,1% (28/57) pacjentów na koniec terapii indukcyjnej.

Czy upadacitinib działa skutecznie?

Spośród 48 pacjentów, którzy odpowiedzieli na terapię indukcyjną, 11 wymagało stosowania steroidów podczas terapii podtrzymującej. Dziewięciu z tych pacjentów, którzy utracili odpowiedź, przerwało leczenie między 20 a 24 tygodniem. Dwóch z tych pacjentów zostało skierowanych na operację zespolenia jelitowo-odbytniczego (IPAA) z powodu oporności na wiele leków. Wskaźnik utrzymania leczenia wyniósł 81,3% (39/48) w 24 tygodniu. W tym samym czasie wskaźnik remisji klinicznej wyniósł 58,3% (28/48), a wskaźnik odpowiedzi klinicznej 77,1% (37/48).

W 24 tygodniu odsetek pacjentów z poziomem FCAL <150 μg/g wyniósł 68,8% (33/48), podczas gdy odsetek pacjentów z poziomem CRP <5 mg/L wyniósł 70,8% (34/48). Podobnie, odsetek pacjentów z RBS <2 wzrósł do 72,9% (35/48). Wskaźnik odpowiedzi klinicznej bez steroidów wyniósł 70,8% (34/48) w fazie podtrzymującej.

W grupie UPA, spośród 32 pacjentów, jeden musiał przerwać leczenie w 6 tygodniu z powodu objawów takich jak duszność i wymioty. Z wyjątkiem 1 pacjenta, który został sklasyfikowany jako pierwotnie niereagujący, 30 pacjentów ukończyło terapię indukcyjną. Wszyscy ci pacjenci osiągnęli odpowiedź kliniczną. Wskaźnik utrzymania leczenia i odpowiedzi klinicznej dla terapii indukcyjnej wyniósł 93,75% (30/32). Wskaźnik remisji klinicznej (PMS ≤ 2) wyniósł 50% (16/32).

Na początku terapii indukcyjnej poziom FCAL był >150 μg/g u wszystkich z wyjątkiem jednego pacjenta. Na koniec indukcji wartość ta spadła do <150 μg/g u 53,1% pacjentów (17/32). Podobnie, na początku wszyscy pacjenci mieli RBS większy niż 1, a odsetek ten zmniejszył się do 40,6% (13/32) na koniec terapii indukcyjnej.

Jakie są różnice w efektywności obu terapii?

Łącznie 30 pacjentów, którzy odpowiedzieli na terapię indukcyjną, kontynuowało terapię podtrzymującą. W tej grupie czterech pacjentów rozwinęło wtórną utratę odpowiedzi, a ich leczenie UPA przerwano między 20 a 23 tygodniem. Leczenie kolejnego pacjenta przerwano z powodu objawów takich jak ból w klatce piersiowej, duszność i tachykardia. Podczas terapii podtrzymującej sześciu pacjentów rozpoczęło stosowanie steroidów.

Porównując skuteczność UST i UPA, wskaźniki odpowiedzi klinicznej i utrzymania leczenia na koniec terapii indukcyjnej były numerycznie wyższe w grupie UPA (93,8%) w porównaniu z grupą UST (84,2%). Jednak różnica ta nie była statystycznie istotna (p = 0,295; OR, 2,81; 95% CI, 0,57–6,87). Podobnie nie było statystycznie istotnej różnicy między wskaźnikami remisji klinicznej (p = 0,577; OR: 1,28, 95% CI: 0,54–3,05). Na koniec terapii podtrzymującej (tydzień 24) i w ogólnej ocenie kohorty nie było statystycznie istotnej różnicy między obiema grupami pod względem wskaźników odpowiedzi klinicznej, remisji i utrzymania leczenia (wszystkie wartości p były >0,05).

W obu grupach terapeutycznych wartości FCAL i CRP wykazały statystycznie istotny spadek od wartości wyjściowych do 24 tygodnia. Analizy porównujące zmiany między grupami wykazały, że grupa UPA wykazała bardziej skuteczne zmniejszenie wartości FCAL i CRP niż grupa UST (p = 0,018 i p = 0,026). Wyniki te wykazują statystycznie istotną różnicę w biochemicznej odpowiedzi na leczenie między obiema grupami.

Jak bezpieczne są te terapie?

W zakresie bezpieczeństwa, w obu grupach terapeutycznych nie wykryto statystycznie istotnych zmian w testach funkcji wątroby, nerek i tarczycy (AST, ALT, GGT, ALP, bilirubina całkowita, kreatynina i TSH) w porównaniu z wartościami początkowymi (wszystkie p > 0,05). Jednakże, w 24 tygodniu odnotowano statystycznie istotne wzrosty w porównaniu z wartościami początkowymi zarówno w grupie UST (p = 0,002 dla albuminy; p < 0,001 dla wapnia), jak i w grupie UPA (p < 0,001 dla albuminy; p = 0,002 dla wapnia).

Analizując parametry lipidowe, grupa UPA wykazała statystycznie istotne wzrosty całkowitego cholesterolu (p < 0,001), cholesterolu LDL (p < 0,001) i cholesterolu HDL (p < 0,001) w 24 tygodniu; jednak nie zaobserwowano istotnej zmiany tych parametrów w grupie UST.

W obu grupach parametry hematologiczne wykazały statystycznie istotne spadki w stosunku do wartości wyjściowych, w tym liczba płytek krwi (p < 0,001 i p = 0,001), liczba białych krwinek (WBC) (p < 0,001 i p < 0,001), liczba neutrofili (p < 0,001 i p = 0,001) i liczba limfocytów (p = 0,003 i p = 0,014). Podczas gdy istotny wzrost poziomu hemoglobiny wykryto w grupie UPA (p = 0,010), nie zaobserwowano istotnej zmiany w grupie UST (p = 0,180).

Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi w obu grupach były zapalenie nosogardła, ból głowy i ból stawów. Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w częstości występowania tych zdarzeń między grupami (p > 0,05). Jedyną statystycznie istotną różnicą obserwowaną w tym badaniu była częstość występowania trądziku; wskaźnik w grupie UPA (12,5%) był znacznie wyższy niż w grupie UST (1,8%) (p = 0,045). Poważne działania niepożądane, takie jak ciężkie infekcje, nowotwory złośliwe, poważne zdarzenia sercowe lub żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, a także zgony, nie były obserwowane w żadnej z grup.

Liczba pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych, była niska w obu grupach. Jeden pacjent w grupie UST przerwał leczenie z powodu reakcji alergicznej po wstrzyknięciu podskórnym. W grupie UPA dwóch pacjentów przerwało leczenie: jeden w 6 tygodniu z powodu utrzymujących się objawów duszności i wymiotów, a drugi z powodu ciągłych skarg na ból w klatce piersiowej, duszność i tachykardię, pomimo braku jakichkolwiek obiektywnych ustaleń.

Czy wyniki z praktyki klinicznej potwierdzają badania?

Badanie UNIFI, które oceniało skuteczność UST w terapii indukcyjnej i podtrzymującej, było głównym punktem zwrotnym w leczeniu UC. W tym badaniu podgrupa pacjentów z doświadczeniem biologicznym osiągnęła wskaźniki odpowiedzi klinicznej na poziomie 57,2% w 8 tygodniu i wskaźniki remisji klinicznej na poziomie 12,7%. W naszym badaniu wskaźnik odpowiedzi klinicznej wynoszący 84,2% osiągnięty w 14 tygodniu podczas okresu indukcji jest nawet wyższy niż wskaźnik odpowiedzi 77,6% uzyskany po dawce ratunkowej w 16 tygodniu w badaniu UNIFI. Wynik ten sugeruje, że skuteczność indukcyjna UST w praktyce rzeczywistej może być lepsza niż ta zgłoszona w badaniach klinicznych.

W odniesieniu do okresu podtrzymującego, podczas gdy badanie UNIFI zgłosiło wskaźnik remisji klinicznej na poziomie 39,6% w 44 tygodniu u pacjentów z doświadczeniem biologicznym, nasze badanie wykazało wyższy wskaźnik remisji klinicznej wynoszący 49,1% w 24 tygodniu. Ten wyższy wskaźnik remisji może być przypisany cechom naszej kohorty lub bardziej intensywnej obserwacji pacjentów we wczesnych stadiach.

Wraz z badaniami fazowymi, dane z rzeczywistej praktyki również potwierdzają skuteczność UST. W wieloośrodkowym badaniu Molandera i wsp., które obserwowało 221 pacjentów przez około 14,7 miesiąca, zgłoszono wskaźniki remisji klinicznej wynoszące 49% w 16 tygodniu i 68% w 52 tygodniu w grupie składającej się wyłącznie z pacjentów z doświadczeniem biologicznym. Nasz wskaźnik remisji klinicznej wynoszący 49,1% w 24 tygodniu w grupie UST jest podobny do wskaźnika remisji w 16 tygodniu zgłoszonego w tym badaniu.

Skuteczność UPA w umiarkowanym do ciężkiego UC została wykazana w badaniach fazy III U-ACHIEVE i U-ACCOMPLISH. W tych badaniach zgłoszono wskaźniki remisji klinicznej między 26,1% a 33,5% i wskaźniki odpowiedzi klinicznej między 72,6% a 74,5% w fazie indukcji, według zaadaptowanej skali Mayo. W naszym badaniu wskaźnik odpowiedzi klinicznej w fazie indukcji wynoszący 93,75% i wskaźnik remisji klinicznej wynoszący 50% były wyższe niż te obserwowane w badaniach fazowych.

Odnośnie fazy podtrzymującej, badanie podtrzymujące U-ACHIEVE zgłosiło wskaźnik remisji klinicznej na poziomie 51,7% i wskaźnik remisji bez kortykosteroidów na poziomie 68% w 52 tygodniu. W przeciwieństwie do tego, nasze badanie wykazało wskaźnik remisji klinicznej na poziomie 63,3% i wskaźnik odpowiedzi klinicznej bez kortykosteroidów na poziomie 76,6% w 24 tygodniu. Te wyższe wyniki mogą być związane z czynnikami takimi jak stosowanie częściowej skali Mayo i krótszy 24-tygodniowy okres obserwacji w naszym badaniu. Nasze ustalenia sugerują, że UPA może mieć wyższą skuteczność w praktyce rzeczywistej niż w badaniach klinicznych.

Jaki lek wybrać w praktyce klinicznej?

Jedną z najważniejszych debat w literaturze jest to, który z środków o różnych mechanizmach działania jest lepszy u pacjentów z UC z doświadczeniem biologicznym. Synteza dowodów i metaanaliza opublikowana przez American Gastroenterological Association (AGA) w 2024 roku wykazała, że zarówno UPA, jak i UST mają wyraźną przewagę w osiąganiu remisji klinicznej w porównaniu z placebo w tej grupie pacjentów. W tej analizie przewidywano, że UPA będzie najbardziej skutecznym środkiem do remisji klinicznej w fazie indukcji, a UST zajmie drugie miejsce.

W naszym badaniu grupy UST i UPA były dobrze zrównoważone pod względem cech demograficznych, klinicznych i laboratoryjnych. Jedyną statystycznie istotną różnicą między obiema grupami był wskaźnik jednoczesnego rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów (p = 0,025). Ta różnica prawdopodobnie wynika z szybkiego początku działania UPA, który wymaga mniejszego wsparcia kortykosteroidami, podczas gdy wolniejszy efekt terapeutyczny UST wymaga częstszego stosowania kortykosteroidów podczas fazy indukcji.

Retrospektywne badanie kohortowe Dalala i wsp., które obejmowało 218 pacjentów przez 16 tygodni, jest jednym z niewielu badań w literaturze, które bezpośrednio porównały UPA i UST. Nawet jeśli grupa UPA miała wyższy odsetek wcześniejszych niepowodzeń zaawansowanej terapii, UPA był statystycznie znacząco lepszy niż UST w ich badaniu pod względem remisji klinicznej i odpowiedzi podczas fazy indukcji. Nasze badanie przedstawia równoległe ustalenia. Chociaż nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy, wyższe numerycznie wskaźniki remisji i odpowiedzi osiągnięto za pomocą UPA zarówno podczas fazy indukcji, jak i 24-tygodniowej obserwacji.

Jakie wnioski wynikają z analizy?

Badanie to wykazuje, że zarówno UST, jak i UPA są skutecznymi i bezpiecznymi opcjami leczenia biologicznie doświadczonego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Jeśli chodzi o skuteczność, chociaż UPA wykazywał numerycznie wyższe wskaźniki remisji i odpowiedzi w porównaniu z UST, różnica nie była statystycznie istotna. Zaobserwowano również ogólne podobieństwo w ich profilach bezpieczeństwa, ponieważ żaden z leków nie prowadził do negatywnego wpływu na funkcję wątroby lub nerek. Jednakże, w grupie UPA wykryto wzrosty całkowitego cholesterolu, LDL i HDL, podczas gdy UST nie wpływał na te parametry.

Nasze badanie dostarcza wstępnych danych dla przyszłych prospektywnych i bardziej kompleksowych badań ze względu na jego retrospektywny charakter i ograniczoną wielkość próby. Ostatecznie, na podstawie tych porównawczych danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa, nasze ustalenia sugerują konkretne wskazówki dla praktyki klinicznej: upadacitinib (UPA) może być preferowanym wyborem dla pacjentów wymagających szybkiego początku działania, podczas gdy ustekinumab (UST) może być preferowany dla pacjentów z istniejącymi wcześniej lub wysokim ryzykiem czynników sercowo-naczyniowych ze względu na jego neutralny wpływ na profil lipidowy.

Podsumowanie

Badanie porównujące ustekinumab (UST) i upadacitinib (UPA) w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u pacjentów z wcześniejszą ekspozycją na leki biologiczne wykazało, że oba preparaty są skutecznymi i bezpiecznymi opcjami terapeutycznymi. W retrospektywnym badaniu kohortowym obejmującym 89 pacjentów (57 otrzymujących UST i 32 otrzymujących UPA) nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w zakresie wskaźników remisji klinicznej i odpowiedzi na leczenie, choć UPA wykazywał numerycznie wyższe wartości tych parametrów. Wskaźnik odpowiedzi klinicznej dla UST wyniósł 84,2 procent w 14 tygodniu, podczas gdy dla UPA osiągnął 93,75 procent, jednak różnica ta nie była statystycznie znamienna. W fazie podtrzymującej (24 tydzień) wskaźniki remisji klinicznej wyniosły odpowiednio 58,3 procent dla UST i 63,3 procent dla UPA. Istotną różnicę zaobserwowano w biochemicznej odpowiedzi na leczenie – grupa otrzymująca UPA wykazała bardziej skuteczne zmniejszenie wartości kalprotektyny w kale i białka C-reaktywnego w porównaniu z grupą UST. Pod względem bezpieczeństwa, oba leki charakteryzowały się korzystnym profilem, nie wpływając negatywnie na funkcję wątroby czy nerek. Kluczową różnicą było to, że UPA powodował wzrost parametrów lipidowych (cholesterol całkowity, LDL i HDL), podczas gdy UST nie wpływał na te wskaźniki. Ponadto UPA wymagał rzadszego jednoczesnego stosowania kortykosteroidów ze względu na szybszy początek działania. Wyniki sugerują, że wybór między tymi lekami powinien być indywidualizowany – UPA może być preferowany u pacjentów wymagających szybkiej odpowiedzi terapeutycznej, natomiast UST stanowi lepszą opcję dla osób z istniejącymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego lub zaburzeniami lipidowymi.