Ustekinumab przewyższa wedolizumab w leczeniu ciężkiego WZJG – przełomowe badanie

Czy ustekinumab przewyższa wedolizumab?

Ustekinumab skuteczniejszy niż wedolizumab w leczeniu podtrzymującym po indukcji takrolimusem u pacjentów z ostrym ciężkim wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego – wskazuje pionierskie badanie japońskich naukowców. Jest to pierwsza bezpośrednia analiza porównawcza tych dwóch leków biologicznych w tym konkretnym scenariuszu klinicznym.

Ostre ciężkie wrzodziejące zapalenie jelita grubego (ASUC – acute severe ulcerative colitis) stanowi poważne wyzwanie terapeutyczne, wymagające hospitalizacji i natychmiastowej interwencji medycznej. Niepowodzenie leczenia często prowadzi do kolektomii, co znacząco wpływa na jakość życia pacjentów. W przypadku oporności na sterydy, inhibitory kalcyneuryny, takie jak takrolimus (TAC), są stosowane jako terapia ratunkowa. Jednak długoterminowe utrzymanie remisji po indukcji TAC pozostaje problematyczne, z wysokim odsetkiem pacjentów wymagających kolektomii – ponad 33% rocznie, jak wskazują wcześniejsze badania.

Badacze z Uniwersytetu Medycznego Hyogo w Japonii przeprowadzili retrospektywne badanie kohortowe, porównując skuteczność ustekinumabu (UST) i wedolizumabu (VED) jako terapii podtrzymujących po indukcji takrolimusem u pacjentów z ASUC. Do badania włączono 51 pacjentów (29 leczonych UST i 22 leczonych VED), którzy najpierw otrzymali TAC jako terapię indukcyjną, a następnie przeszli na leczenie biologiczne.

Jak przebiegała terapia i jakie są wyniki?

“Nasze badanie jest pierwszym, które pokazuje, że ustekinumab może być skuteczniejszy niż wedolizumab, gdy jest stosowany w leczeniu podtrzymującym po terapii takrolimusem u pacjentów z ostrym ciężkim wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego” – podkreślają autorzy badania.

Warto zaznaczyć, że w Japonii doustny takrolimus jest wyraźnie zalecany w przypadku ciężkiej postaci UC opornej na dożylne kortykosteroidy. Natomiast wytyczne zachodnie wskazują na infliksymab lub cyklosporynę jako główne terapie ratunkowe. Europejska Organizacja Choroby Leśniowskiego-Crohna i Wrzodziejącego Zapalenia Jelita Grubego (ECCO) zaleca przerwanie stosowania inhibitorów kalcyneuryny w ciągu sześciu miesięcy i przejście na tiopuryny w celu podtrzymania remisji, podczas gdy Amerykańskie Towarzystwo Gastroenterologiczne (AGA) popiera również przejście na tiopuryny lub wedolizumab jako potencjalne opcje podtrzymujące.

W badaniu japońskim takrolimus był podawany doustnie w dawce 6 mg/dzień na czczo, z celem osiągnięcia stężenia w surowicy 10-15 ng/ml (terapia wysokodawkowa) w ciągu tygodnia. Po około dwóch tygodniach indukcji wysokodawkowej, dawkę TAC zmniejszano, aby osiągnąć stężenie 5-10 ng/ml. UST lub VED rozpoczynano jako terapia podtrzymująca od 3 tygodnia lub gdy stężenie TAC spadało poniżej 10 ng/ml.

Wyniki są uderzające. W 16. tygodniu leczenia odsetek remisji klinicznej był znacząco wyższy w grupie UST (86,2%) w porównaniu z grupą VED (40,9%), z p=0,002. Co istotne, ta przewaga utrzymała się nawet po przeprowadzeniu analizy z inwersją prawdopodobieństwa leczenia (IPTW), która miała na celu zrównoważenie różnic w charakterystyce wyjściowej pacjentów.

Należy podkreślić, że remisję kliniczną definiowano jako częściowy wynik Mayo poniżej dwóch punktów i nie więcej niż jeden punkt dla każdego pojedynczego podskalę w okresie oceny. Badacze oceniali również remisję w 8. tygodniu, która nie różniła się istotnie między grupami UST i VED (79,3% vs 54,5%, p=0,11) przed analizą IPTW, jednak po tej analizie różnica stała się istotna statystycznie (82,1% vs 51,8%, p=0,02).

Również w zakresie długoterminowej skuteczności ustekinumab wykazał przewagę. Wskaźnik utrzymania się na terapii biologicznej (persistence rate) w 52. tygodniu wyniósł 74,9% dla UST w porównaniu z 40,9% dla VED. Mediana czasu trwania terapii wynosiła 27,7 miesiąca dla UST i zaledwie 8,8 miesiąca dla VED. Analiza wieloczynnikowa potwierdziła, że stosowanie UST wiązało się ze znacząco niższym ryzykiem nawrotu choroby (HR: 0,42 [95% CI: 0,20–0,88], p=0,02).

Czy mechanizmy działania wyjaśniają skuteczność terapii?

Czy różnice w mechanizmach działania obu leków mogą wyjaśniać zaobserwowaną przewagę ustekinumabu? Badacze sugerują, że połączenie TAC z UST może oferować synergistyczne działanie immunosupresyjne. TAC zmniejsza liczbę aktywowanych regulatorowych limfocytów T (Treg) i komórek T efektorowych, podczas gdy UST hamuje aktywację komórek Th17. Ta zrównoważona modulacja układu immunologicznego może wyjaśniać zwiększoną skuteczność terapii podtrzymującej u pacjentów leczonych UST po indukcji TAC.

Warto przypomnieć, że wedolizumab jest przeciwciałem selektywnie działającym na jelita, które celuje w integrynę α4β7, natomiast ustekinumab jest antagonistą podjednostki p40 interleukiny-12 i interleukiny-23. Badanie UNIFI wykazało, że 60% pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na UST w 8. tygodniu, osiągnęło opóźnioną odpowiedź kliniczną w 16. tygodniu. W przeciwieństwie do tego, w badaniu GEMINI 1, analiza post hoc pacjentów bez odpowiedzi na VED w 6. tygodniu wykazała wskaźnik remisji klinicznej w 14. tygodniu na poziomie 15,0%, co jest porównywalne z wskaźnikiem w grupie placebo.

Warto zauważyć, że wskaźnik hospitalizacji był również niższy w grupie UST, co sugeruje nie tylko lepszą kontrolę choroby, ale także potencjalne korzyści ekonomiczne. Wskaźnik przeżycia bez hospitalizacji wynosił 95,8% dla UST w porównaniu z 81,3% dla VED w 52. tygodniu (p=0,05), a po analizie IPTW różnica ta stała się istotna statystycznie (p=0,02). Chociaż wskaźnik przeżycia bez operacji nie różnił się istotnie między grupami, badacze spekulują, że może to wynikać z szybszego przejścia pacjentów z grupy VED na inne terapie biologiczne po niepowodzeniu leczenia.

Jakie są implikacje kliniczne i bezpieczeństwo leczenia?

Badacze przeanalizowali również dalsze losy pacjentów, u których wystąpił nawrót choroby w ciągu roku od rozpoczęcia terapii podtrzymującej. W grupie UST, spośród 29 pacjentów, 24 osiągnęło remisję, podczas gdy 5 wymagało dodatkowych terapii. Ostatecznie jeden pacjent przeszedł leczenie chirurgiczne w ciągu roku lub do końca okresu obserwacji. W grupie VED, spośród 22 pacjentów, 10 osiągnęło remisję, podczas gdy 12 wymagało dodatkowych terapii, a jeden pacjent przeszedł leczenie chirurgiczne.

Jakie są praktyczne implikacje tych wyników dla lekarzy? Wyniki badania sugerują, że u pacjentów z ASUC, którzy osiągnęli poprawę po indukcji takrolimusem, ustekinumab może być preferowaną opcją terapii podtrzymującej w porównaniu z wedolizumabem. Może to prowadzić do wyższych wskaźników remisji klinicznej i dłuższego utrzymania się na terapii, potencjalnie zmniejszając konieczność hospitalizacji.

Bezpieczeństwo obu terapii było porównywalne, z nielicznymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w obu grupach. W grupie UST wystąpiły pojedyncze przypadki bólu stawów i infekcji górnych dróg oddechowych, podczas gdy w grupie VED jeden pacjent przerwał leczenie z powodu bólu stawów, a u dwóch wystąpiły infekcje górnych dróg oddechowych. Nie odnotowano poważnych działań niepożądanych w żadnej z grup.

Jakie wyzwania i perspektywy wskazuje badanie?

Badanie ma jednak pewne ograniczenia. Jego jednoośrodkowy charakter, retrospektywny projekt i stosunkowo mała wielkość próby ograniczają możliwość uogólnienia wyników. Ponadto brak standaryzowanej oceny endoskopowej po leczeniu uniemożliwia ocenę głębokości i trwałości odpowiedzi w zakresie gojenia błony śluzowej. Badacze nie mierzyli również kalprotektyny kałowej u wszystkich pacjentów podczas obserwacji. Wybór UST lub VED jako terapii podtrzymującej po poprawie wywołanej TAC był dokonywany według uznania lekarza, co może wprowadzać błąd selekcji. Ponadto krótszy okres obserwacji w grupie UST (mediana 29,9 miesięcy vs 44,3 miesięcy w grupie VED, p=0,02) mógł wpłynąć na wyniki długoterminowe.

Czy wyniki te zostaną potwierdzone w większych, wieloośrodkowych badaniach? To pytanie pozostaje otwarte. Badacze sugerują, że przyszłe badania, najlepiej wieloośrodkowe, randomizowane badania kontrolowane z dłuższymi okresami obserwacji, a także eksploracja odpowiednich biomarkerów, wzmocniłyby bazę dowodową dla porównawczej skuteczności tych terapii w leczeniu ASUC.

“Pacjenci w grupie UST mieli znacząco wyższy wskaźnik remisji w 16. tygodniu niż pacjenci w grupie VED. Ponadto wskaźnik utrzymania terapii biologicznej był wyższy w grupie UST. Dlatego UST wydaje się być lepszą opcją niż VED, gdy jest stosowany jako terapia podtrzymująca po poprawie wywołanej TAC w leczeniu ASUC, szczególnie w zakresie wskaźników remisji i utrzymania terapii” – podsumowują badacze.

Podsumowanie

Pionierskie badanie japońskich naukowców z Uniwersytetu Medycznego Hyogo wykazało wyższą skuteczność ustekinumabu (UST) nad wedolizumabem (VED) w leczeniu podtrzymującym po indukcji takrolimusem u pacjentów z ostrym ciężkim wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. W badaniu obejmującym 51 pacjentów, grupa leczona UST osiągnęła znacząco wyższy odsetek remisji klinicznej w 16. tygodniu (86,2%) w porównaniu z grupą VED (40,9%). Długoterminowa skuteczność UST również przewyższała VED, z wyższym wskaźnikiem utrzymania terapii w 52. tygodniu (74,9% vs 40,9%) i dłuższą medianą czasu trwania leczenia. Badanie wykazało także niższy wskaźnik hospitalizacji w grupie UST, przy porównywalnym profilu bezpieczeństwa obu terapii. Pomimo ograniczeń wynikających z jednoośrodkowego i retrospektywnego charakteru badania, wyniki sugerują, że ustekinumab może być preferowaną opcją terapii podtrzymującej u pacjentów z ASUC po indukcji takrolimusem.