Ustekinumab otwiera nowe perspektywy w leczeniu choroby Crohna

Co ustekinumab otwiera nowe perspektywy w leczeniu Crohna?

Ustekinumab skuteczny w leczeniu perianalnej choroby Crohna z przetokami – nowe dane z badania klinicznego

Perianalna choroba Crohna z przetokami (PFCD) dotyka nawet 25% pacjentów z chorobą Crohna (CD) i charakteryzuje się przewlekłym bólem, nawracającymi infekcjami oraz istotnie obniżoną jakością życia. Pomimo stosowania różnych metod terapeutycznych, leczenie pozostaje trudne ze względu na wysokie wskaźniki nawrotów i nieoptymalne odpowiedzi na leki anty-TNF. Najnowsze retrospektywne badanie kohortowe przeprowadzone w Chinach dostarcza obiecujących danych na temat skuteczności ustekinumabu (UST) w tej trudnej grupie pacjentów.

Ustekinumab to ludzkie przeciwciało monoklonalne IgG1 ukierunkowane na podjednostkę p40 interleukiny-12 (IL-12) i interleukiny-23 (IL-23), hamujące odpowiedzi Th1 i Th17 zaangażowane w patogenezę choroby Crohna. Choć skuteczność UST w leczeniu CD została potwierdzona w wielu badaniach, dowody potwierdzające jego efektywność w PFCD pozostawały dotychczas ograniczone.

Jakie cechy charakteryzowały badanych pacjentów?

Badanie przeprowadzone w Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine objęło pacjentów leczonych od stycznia 2022 do stycznia 2025 roku. Do analizy włączono 89 pacjentów z aktywną PFCD, którzy otrzymali terapię UST i byli obserwowani przez 52 tygodnie. Ustekinumab podawano początkowo dożylnie w dawce zależnej od masy ciała (260 mg dla pacjentów < 55 kg, 390 mg dla 55-85 kg i 520 mg dla > 85 kg), a następnie w iniekcjach podskórnych (90 mg) co 8 lub 12 tygodni.

Charakterystyka pacjentów wskazuje, że większość stanowili mężczyźni (75,3%), z medianą wieku 26 lat i medianą czasu trwania choroby wynoszącą 18 miesięcy. Zgodnie z klasyfikacją Montreal, dominowała grupa A2 (17-40 lat) stanowiąca 93,3% pacjentów, 5,6% należało do grupy A1 (≤16 lat), a jeden pacjent do grupy A3 (>40 lat). Jeśli chodzi o zachowanie choroby, 60,7% pacjentów miało typ B1 (nieprzewężający, niepenetrujący), 38,2% typ B2 (zwężający), a 1,1% typ B3 (penetrujący). W zakresie zajętych segmentów przewodu pokarmowego, 25,8% miało typ L1 (jelito kręte), 18% typ L2 (okrężnica), 56,2% typ L3 (krętniczo-okrężniczy), a 13,5% typ L4 (górny odcinek przewodu pokarmowego). “Heterogenność populacji pacjentów z PFCD stanowi duże wyzwanie w projektowaniu badań klinicznych, co czyni to badanie szczególnie wartościowym dla zrozumienia efektywności UST w różnych podgrupach pacjentów” – podkreślają autorzy badania.

Czy wyniki kliniczne potwierdzają skuteczność leczenia?

Wyniki badania pokazują znaczącą skuteczność UST zarówno w kontroli objawów jelitowych, jak i w leczeniu przetok. Na początku badania 61,8% pacjentów miało klinicznie aktywną CD (HBI > 4). W 16/20 tygodniu 71,9% osiągnęło remisję kliniczną, a w 52 tygodniu odsetek ten wzrósł do imponujących 93,3%. Czy te wyniki mogą zmienić obecne podejście do leczenia pacjentów z PFCD, szczególnie tych, którzy nie odpowiadają na standardowe terapie?

Równie obiecujące są wyniki dotyczące samych przetok. Wszyscy pacjenci mieli aktywne przetoki na początku badania. Po 16/20 tygodniach leczenia UST, wskaźnik remisji klinicznej przetok wynosił 66,3%, a w 52 tygodniu wzrósł do 74,2%. Remisja przetok była definiowana jako brak czynnych przetok w ocenie FDA oraz wynik PDAI ≤ 4. Warto zauważyć, że u pięciu pacjentów rozwinęły się nowe przetoki w 52 tygodniu, co przypomina o złożoności tej choroby.

Jak zmieniają się parametry zapalne i struktura przetok?

Przetoki analne na początku badania były klasyfikowane według klasyfikacji PARKS na podstawie MRI i oceny klinicznej: 68,5% stanowiły przetoki międzyzwieraczowe, 25,8% przezzwieraczowe, 4,4% nadzwieraczowe i 1,1% pozazwieraczowe. Dodatkowo, 13,4% pacjentów miało jednocześnie ropnie okołoodbytnicze, a 3,4% przetoki odbytniczo-pochwowe. Mediana liczby przetok na pacjenta wynosiła 2 (IQR 2-3). W szczególności, 19,1% miało 1 przetokę, 66,3% miało 2-3 przetoki, a 14,6% miało 4 lub więcej przetok. Ponadto, 10,1% pacjentów miało wcześniejsze operacje jelitowe przed UST, a 78,7% miało wcześniejsze chirurgiczne naprawy przetok okołoodbytniczych, z medianą 1 (IQR 1-2).

Badanie dostarczyło również cennych informacji dotyczących parametrów biochemicznych. Po leczeniu UST zaobserwowano znaczące zmniejszenie markerów stanu zapalnego. Odsetek pacjentów z prawidłowym CRP wzrósł z 34,8% do 58,4%, a z prawidłowym OB z 27,0% do 64%. Poziom hemoglobiny znacząco się podniósł, a odsetek pacjentów z anemią spadł z 32,6% do 19,1%. Liczba płytek krwi również uległa normalizacji u wielu pacjentów.

Szczegółowa analiza parametrów laboratoryjnych w badaniu dostarcza dodatkowych dowodów na skuteczność przeciwzapalną UST. Przed rozpoczęciem trzeciej iniekcji UST zaobserwowano istotne zmniejszenie CRP i OB (oba p < 0,001). W tygodniach 16-20 poziomy hemoglobiny znacząco wzrosły (p < 0,001), a odsetek pacjentów z anemią (Hb < 120 g/L dla mężczyzn, < 110 g/L dla kobiet) spadł z 32,6% do 19,1%.

Na początku badania 53,9% pacjentów miało podwyższoną liczbę płytek krwi (PLT > 300×10^9/L). Po leczeniu UST odsetek ten zmniejszył się do 33,7%, co stanowi istotną redukcję (p < 0,001). Te dane wskazują na kompleksowy wpływ UST na różne aspekty stanu zapalnego u pacjentów z PFCD.

Czy obraz MRI potwierdza efektywność terapii?

Szczególnie interesujące są wyniki oceny radiologicznej. Spośród 64 pacjentów, którzy mieli wykonane badanie MRI w końcowej obserwacji, 54,7% wykazało poprawę, 21,8% całkowite wygojenie przetok, 10,9% pogorszenie, a 12,5% brak zmian. “Nasze wyniki sugerują, że UST może nie tylko łagodzić objawy kliniczne, ale także prowadzić do istotnych zmian strukturalnych w obrębie przetok, co ma kluczowe znaczenie dla długoterminowego rokowania” – zauważają badacze.

Ocena radiologiczna za pomocą MRI dostarcza obiektywnych dowodów na strukturalne zmiany w przetokach po leczeniu UST. Mediana wartości indeksu Van Assche (VAI) zmniejszyła się z 14 (IQR: 12-15) na początku badania do 12 (IQR: 8-14), co stanowi istotną zmianę. Ryciny z badania pokazują wyraźne zmiany w obrazie MRI przed i po leczeniu UST u wybranych pacjentów, demonstrujące zamknięcie przetok z bliznowaceniem.

Jaki wpływ ma wcześniejsze leczenie anty-TNF i obecność setonów?

W badaniu przeprowadzono również analizę podgrup, która wykazała, że pacjenci nieleczeni wcześniej lekami anty-TNF osiągali znacznie wyższe wskaźniki remisji przetok niż ci po wcześniejszej ekspozycji na te leki (85,4% vs 50% w 16/20 tygodniu, p = 0,001; 92,7% vs 58,3% w 52 tygodniu, p = 0,003). Natomiast obecność setonów nie miała istotnego wpływu na wskaźniki remisji.

Jednym z najważniejszych odkryć badania jest znaczący wpływ wcześniejszego leczenia lekami anty-TNF na skuteczność UST. “Nasze wyniki jednoznacznie wskazują, że pacjenci nieleczeni wcześniej lekami anty-TNF osiągają znacznie lepsze wyniki leczenia UST w porównaniu z pacjentami po ekspozycji na anty-TNF” – zauważają badacze.

W badaniu Goncziego i współpracowników wykazano, że UST utrzymywał trwałość leku i skuteczność w ciężkiej CD po niepowodzeniu leczenia anty-TNF, ale często potrzebna była intensyfikacja dawki. W tym badaniu remisja jelitowa była wyższa u pacjentów nieleczonych wcześniej anty-TNF niż u pacjentów po ekspozycji na anty-TNF (78,9% vs 58,6%, p = 0,033).

Co ciekawe, w omawianym badaniu obecność setonów nie miała istotnego wpływu na wyniki leczenia UST. Mediana czasu utrzymywania setonów wynosiła 7 miesięcy (IQR: 2,5-12). Po 16-20 tygodniach leczenia UST, 60,9% pacjentów z setonami i 85% pacjentów bez setonów osiągnęło remisję kliniczną przetok (p = 0,082). W 52 tygodniu wskaźniki te wynosiły odpowiednio 71,0% i 85% (p = 0,333).

Czy monitorowanie stężenia ustekinumabu optymalizuje terapię?

Jedno z najbardziej nowatorskich odkryć dotyczy monitorowania stężenia leku (TDM). Analizy wykazały, że stężenie minimalne (trough) UST wynoszące ≥ 3,95 μg/ml jest najsilniej związane z remisją przetok (czułość 74,6%, swoistość 76,7%). Dla remisji jelitowej optymalny próg był niższy i wynosił 2,75 μg/ml. Odkrycie to może mieć istotne implikacje dla optymalizacji dawkowania UST u pacjentów z PFCD.

Proaktywne monitorowanie stężenia leku (TDM) jest proponowane jako metoda poprawy wyników leczenia w nieswoistych zapaleniach jelit. TDM dla pacjentów z CD leczonych lekami biologicznymi jest obecnie uważane za ważne narzędzie do optymalizacji i kierowania leczeniem.

Wytyczne AGA z 2017 roku zalecają TDM do optymalizacji dawkowania leków anty-TNF (np. infliksymabu), ale dowody są niewystarczające dla nowszych leków, takich jak UST. “Rosnąca liczba dowodów wskazuje na silną korelację między stężeniem minimalnym UST a remisją kliniczną w CD, ale próg różni się między badaniami” – zauważają autorzy.

W omawianym badaniu stężenie minimalne UST wynoszące ≥ 3,95 μg/ml było najsilniej związane z remisją przetok w tygodniach 16/20 (AUC = 0,791, czułość = 74,6%, swoistość = 76,7%). Dla remisji jelitowej optymalny próg wynosił 2,75 μg/ml (AUC = 0,813, czułość = 93,8%, swoistość = 76,0%). Te wyniki sugerują, że wyższe stężenia UST mogą być wymagane do osiągnięcia remisji klinicznej przetok.

Jak ustekinumab wypada na tle innych terapii?

Warto umieścić wyniki tego badania w szerszym kontekście dostępnych terapii dla PFCD. Według badania Schwartza i współpracowników dotyczącego wedolizumabu w leczeniu PFCD, 53,6% pacjentów osiągnęło ≥ 50% redukcję czynnych przetok, a 42,9% całkowite zamknięcie przetok w 30 tygodniu terapii. W porównaniu, w omawianym badaniu dotyczącym ustekinumabu, 74,2% pacjentów osiągnęło remisję przetok w 52 tygodniu, co sugeruje potencjalnie wyższą skuteczność UST.

W wieloośrodkowym badaniu retrospektywnym przeprowadzonym przez Gu i współpracowników, 72,7% pacjentów leczonych infliksymabem osiągnęło wygojenie przetok, a 27,3% całkowite zamknięcie. Dla adalimumabu wskaźniki te wynosiły odpowiednio 77% i 35,4%. Choć leki anty-TNF wykazują skuteczność w gojeniu przetok w badaniach klinicznych z randomizacją, wyniki są często raportowane jako analizy post-hoc lub drugorzędowe punkty końcowe. Ponadto, 10-40% pacjentów przerywa terapię anty-TNF i przechodzi na inne leki biologiczne z powodu zmniejszonej skuteczności.

Wytyczne AGA z 2021 roku zalecają UST jako preferowany lek biologiczny drugiej linii w leczeniu PFCD. “Nasze wyniki potwierdzają zasadność tego zalecenia, szczególnie u pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na wcześniejsze terapie anty-TNF” – podkreślają autorzy badania. Czy jednak w świetle tych nowych danych UST powinien być rozważany jako opcja pierwszej linii u wybranych pacjentów?

Jak wyniki badania wpływają na codzienną praktykę kliniczną?

Jakie znaczenie mają te wyniki dla codziennej praktyki klinicznej? Czy powinniśmy rozważyć UST jako lek pierwszego wyboru u pacjentów z PFCD, szczególnie tych nieleczonych wcześniej anty-TNF? A może wartościowsze będzie zastosowanie go jako drugiej linii terapii u pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na leki anty-TNF?

Jakie ograniczenia miało badanie i jak radzono sobie z danymi?

Mimo obiecujących wyników, badanie ma kilka istotnych ograniczeń, które należy wziąć pod uwagę. Retrospektywny charakter badania, brak grupy kontrolnej oraz jednoośrodkowy design ograniczają możliwość generalizacji wniosków. Przewaga mężczyzn (75,3%) i homogeniczność demograficzna (głównie młodzi, etnicznie Chińczycy) mogą nie odzwierciedlać różnorodności pacjentów z PFCD w innych regionach.

Ponadto, niekompletne dane dla niektórych pacjentów mogły wprowadzić błąd selekcji. Tylko 64 z 89 pacjentów (71,9%) miało wykonane końcowe badanie MRI. Pacjenci z gorszymi wynikami lub niezadowoleni z leczenia mogli nie zgłosić się na końcowe badanie MRI, co potencjalnie mogło prowadzić do zawyżenia wskaźników poprawy radiologicznej i wygojenia.

Aby rozwiązać ten problem, porównano charakterystykę wyjściową (wiek, czas trwania choroby, PDAI, HBI, CRP, ekspozycja na anty-TNF) między pacjentami z i bez końcowego badania MRI. “Nie znaleziono istotnych różnic, co sugeruje, że brakujące dane mogły nie spowodować istotnego błędu” – wyjaśniają autorzy.

W badaniu wykorzystano także metodę wielokrotnej imputacji przez równania łańcuchowe (MICE) do radzenia sobie z brakującymi danymi przed analizą. Wiarygodność oceny VAI i kategoryzacji wyników radiologicznych (wygojenie, poprawa, brak zmian, pogorszenie) oceniono poprzez obliczenie współczynników korelacji wewnątrzklasowej (ICC) dla bezwzględnej zgodności z użyciem modelu dwukierunkowego z efektami losowymi dla wyjściowych i końcowych wyników VAI wśród czterech oceniających. Obliczono również współczynnik kappa Fleissa (κ) w celu oceny zgodności między oceniającymi dla kategorycznych wyników radiologicznych.

Markery biochemiczne miały wskaźnik brakujących danych wynoszący 19,1% w tygodniach 16/20, głównie z powodu niekompletnych badań laboratoryjnych. Wyniki kliniczne (HBI i PDAI) wykazywały minimalny brak danych (<5% we wszystkich punktach czasowych) ze względu na standardowe protokoły oceny. Dane MRI miały najwyższy wskaźnik brakujących danych (28,1% w 52 tygodniu), co może odzwierciedlać obciążenie pacjentów lub wyzwania logistyczne.

Jakie kroki podjąć w przyszłych badaniach?

Jakie są implikacje tych wyników dla przyszłych badań? Potrzebne są prospektywne, wieloośrodkowe badania z randomizacją, aby potwierdzić ustalone progi stężenia UST i opracować wytyczne optymalizacji terapii PFCD. Przyszłe badania powinny również uwzględniać analizę opłacalności strategii TDM w porównaniu z empirycznym dawkowaniem w PFCD.

Podsumowując, to badanie dostarcza cennych informacji na temat skuteczności UST w leczeniu PFCD i może pomóc w podejmowaniu decyzji klinicznych. Wyniki sugerują, że UST może być skuteczną opcją terapeutyczną dla pacjentów z PFCD, zwłaszcza tych nieleczonych wcześniej lekami anty-TNF. Ponadto, monitorowanie stężenia leku może być przydatnym narzędziem do optymalizacji leczenia i przewidywania odpowiedzi klinicznej.

Podsumowanie

Badanie kliniczne przeprowadzone w Chinach na grupie 89 pacjentów z aktywną perianalną chorobą Crohna z przetokami (PFCD) wykazało znaczącą skuteczność ustekinumabu w kontroli objawów jelitowych i leczeniu przetok. Po roku terapii 93,3% pacjentów osiągnęło remisję kliniczną, a 74,2% uzyskało remisję przetok. Szczególnie wysoką skuteczność zaobserwowano u pacjentów nieleczonych wcześniej lekami anty-TNF, gdzie wskaźnik remisji przetok wyniósł 92,7%. Badanie wykazało, że kluczowe znaczenie ma utrzymanie minimalnego stężenia leku na poziomie ≥3,95 μg/ml dla osiągnięcia remisji przetok. Analiza radiologiczna potwierdziła skuteczność terapii – u 54,7% pacjentów zaobserwowano poprawę w obrazie MRI, a u 21,8% całkowite wygojenie przetok. Zanotowano także istotną poprawę parametrów zapalnych, w tym CRP, OB oraz poziomu hemoglobiny. Wyniki sugerują, że ustekinumab może być skuteczną opcją terapeutyczną dla pacjentów z PFCD, szczególnie jako lek pierwszego wyboru u osób nieleczonych wcześniej preparatami anty-TNF.