Ustekinumab chroni tarczycę u pacjentów z IBD – przełomowe badanie

Czy ustekinumab może chronić tarczycę u pacjentów z IBD?

Nowe badanie tureckich naukowców sugeruje, że ustekinumab – ludzkie przeciwciało monoklonalne blokujące interleukiny IL-12 i IL-23 – może nie tylko skutecznie leczyć zapalne choroby jelit (IBD), ale także chronić pacjentów przed rozwojem autoimmunologicznej choroby tarczycy (AITD). W badaniu obejmującym 203 pacjentów z IBD żaden z 10 chorych leczonych ustekinumabem nie rozwinął AITD, podczas gdy u otrzymujących infliksymab lub adalimumab częstość AITD wynosiła 13-15% (p=0,024).

Wyniki opublikowano w Scientific Reports (2025) po analizie danych zebranych między styczniem a wrześniem 2023 roku w jednym z tureckich ośrodków referencyjnych. Wszyscy pacjenci przeszli szczegółową ocenę tarczycy obejmującą badanie USG, pomiar hormonów (TSH, FT3, FT4) oraz przeciwciał tarczycowych (anti-TPO, anti-TG, TRAb).

Choć związek między IBD a zaburzeniami tarczycy był wcześniej opisywany, mechanizm ochronnego działania terapii biologicznej – szczególnie inhibitorów IL-12/23 – pozostawał niejasny. Autorzy badania postawili hipotezę, że blokada kluczowych cytokin prozapalnych może hamować nie tylko zapalenie jelit, ale także autoimmunizację tarczycy, która również zależy od aktywacji limfocytów Th1 i Th17.

Dlaczego pacjenci z IBD są bardziej narażeni na choroby tarczycy?

AITD to najczęstsza autoimmunologiczna choroba prowadząca do uszkodzenia tarczycy i jej dysfunkcji. Rozwija się w wyniku złożonej interakcji czynników genetycznych i środowiskowych, prowadząc do produkcji autoantygenów w gruczole, a następnie nacieku autoreaktywnych komórek odpornościowych. Proces ten prowadzi do nieodwracalnej dysfunkcji charakteryzującej się postępującą utratą komórek pęcherzykowych, naciekiem limfocytarnym i zwłóknieniem.

Mechanizmy autoimmunologiczne obejmują aktywację limfocytów pomocniczych Th1 i Th17, przy czym IL-23 – członek rodziny IL-12 – odgrywa kluczową rolę w polaryzacji limfocytów T w kierunku fenotypu Th17. Podwyższone stężenia IL-23 obserwowano u osób z AITD. Sieci cytokinowo-chemokinowe koordynują rekrutację komórek odpornościowych do tarczycy: IL-12 i IL-23 promują polaryzację Th1/Th17, podtrzymując zapalenie zależne od IFN-γ/TNF-α, podczas gdy oś CXCR3 (CXCL9, CXCL10, CXCL11) rekrutuje limfocyty Th1 i wzmacnia lokalną aktywację immunologiczną.

IBD to przewlekłe zapalenie różnych części przewodu pokarmowego wynikające z nadmiernej odpowiedzi immunologicznej na liczne antygeny lub czynniki środowiskowe. Choroba manifestuje się objawami dotyczącymi wielu narządów pozajelitowych, w tym tarczycy. Badania wykazały, że AITD występuje częściej u pacjentów z IBD niż w populacji ogólnej.

Jak przeprowadzono badanie i kogo objęło?

Badanie miało charakter przekrojowy, obserwacyjny i przeprowadzono je w jednym ośrodku trzeciego poziomu referencyjności. Do analizy włączono pacjentów zgłaszających się do poradni IBD między styczniem a wrześniem 2023 roku. Kwalifikowano osoby z wcześniej rozpoznanym lub nowo zdiagnozowanym IBD, potwierdzonym badaniami endoskopowymi i laboratoryjnymi.

Kryteria wykluczenia obejmowały: obrazowanie z użyciem kontrastów jodowych w ciągu ostatnich 6 tygodni, przyjmowanie leków wpływających na funkcję tarczycy (np. amiodaron), przebytą tyreoidektomię, leczenie jodem radioaktywnym, radioterapię okolicy szyi, ciążę oraz schorzenia mogące wpływać na funkcję tarczycy (niewydolność serca, marskość wątroby). Wykluczono także osoby, u których chorobę tarczycy rozpoznano lub rozpoczęto leczenie przed diagnozą IBD.

Grupę kontrolną stanowiło 58 zdrowych osób rekrutowanych kolejno spośród zgłaszających się na badania rutynowe. Nie stwierdzono istotnych różnic w charakterystyce ogólnej między pacjentami a kontrolami (wiek: 43,9±13,5 vs 43,9±9,4 lat; kobiety: 52,7% vs 51,7%).

Protokół badania obejmował:

• Pełną ocenę funkcji tarczycy (TSH, FT3, FT4)
• Pomiar przeciwciał tarczycowych (anti-TPO, anti-TG, TRAb u pacjentów z nadczynnością)
• USG tarczycy wykonywane przez jednego doświadczonego endokrynologa
• Obliczenie zdolności wydzielniczej tarczycy (SPINA-GT)

Za AITD uznawano obecność choroby Hashimoto (dodatnie anti-TPO lub anti-TG powyżej 34 IU/mL i 115 IU/mL odpowiednio) lub choroby Gravesa-Basedowa (dodatnie TRAb >1,5 IU/mL). Wszystkie badania ultrasonograficzne przeprowadzono tym samym aparatem (LOGIQ e Ultrasound) z głowicą liniową 6-12 MHz, oceniając objętość, echogeniczność, strukturę miąższu oraz obecność guzków według systemu klasyfikacji VESINC.

Jakie różnice zaobserwowano między pacjentami a zdrowymi kontrolami?

Spośród 203 pacjentów z IBD, 120 (59,1%) miało chorobę Leśniowskiego-Crohna, a 83 (40,9%) wrzodziejące zapalenie jelita grubego. Mediana czasu trwania choroby wynosiła 6 lat (IQR: 4-11). Terapię biologiczną otrzymywało 127 pacjentów (62,6%): infliksymab – 91 osób (71,7%), adalimumab – 26 (20,5%), ustekinumab – 10 (7,8%). Mediana czasu trwania leczenia biologicznego była podobna dla wszystkich leków (40-42 miesiące, p=0,815).

Kluczowe różnice w parametrach tarczycy między pacjentami z IBD a kontrolami:

Co istotne, parametry funkcji tarczycy (TSH, FT3, FT4) oraz zdolność wydzielnicza (SPINA-GT) były podobne w obu grupach, co sugeruje, że zmiany dotyczą przede wszystkim struktury i autoimmunizacji, a nie jawnej dysfunkcji hormonalnej.

Po ocenie u żadnego z pacjentów z IBD nie rozpoznano nowo choroby Gravesa-Basedowa, natomiast 32 pacjentów otrzymało nowe rozpoznanie choroby Hashimoto. Łącznie częstość AITD w grupie IBD wyniosła 20,7% (42 osoby) wobec 13,8% w kontrolach (p=0,041).

Czy terapia biologiczna chroni tarczycę?

Porównanie pacjentów leczonych biologicznie (n=127) z nieleczonymi (n=76) ujawniło istotne różnice w profilu tarczycowym. Wśród leczonych biologicznie 4 pacjentów otrzymywało leczenie choroby Hashimoto, a 2 – choroby Gravesa-Basedowa. W grupie nieleczonej 4 osoby były leczone z powodu choroby Hashimoto.

Kluczowe obserwacje:

• Echogeniczność: Tarczyca pacjentów leczonych biologicznie była częściej izoechogeniczna (40,2% vs 30,3%, p=0,038)
• Poziomy przeciwciał: Anti-TPO i anti-TG były niższe u leczonych, choć różnica nie osiągnęła istotności statystycznej (mediana anti-TPO: 17,9 vs 23,0 IU/mL, p=0,428)
• Częstość AITD: Znacząco niższa u leczonych biologicznie – 12,6% vs 34,2% (p=0,011)

Struktura niejednorodna, naciek pseudoguzkowaty hipoechogeniczny, guzki i torbiele występowały rzadziej u pacjentów otrzymujących terapię biologiczną, choć różnice te nie osiągnęły istotności statystycznej. Parametry funkcji tarczycy (TSH, FT3, FT4) i zdolność wydzielnicza (SPINA-GT) były podobne w obu grupach.

“Nasze wyniki pokazują, że pacjenci z IBD leczeni biologicznie mają zdrowszą strukturę tarczycy i niższą częstość AITD w porównaniu z pacjentami nieleczonymi” – piszą autorzy badania. Sugeruje to, że tłumienie prozapalnych cytokin przez leki biologiczne może hamować nie tylko zapalenie jelit, ale także procesy autoimmunizacyjne w tarczycy.

Dlaczego ustekinumab wyróżnia się na tle innych biologików?

Analiza według typu leku biologicznego przyniosła najbardziej zaskakujące rezultaty. Spośród 10 pacjentów leczonych ustekinumabem żaden nie spełniał kryteriów AITD, podczas gdy w grupie infliksimabu AITD występowała u 13,2% (12/91), a adalimumabu – u 15,4% (4/26) pacjentów (p=0,024).

Porównanie profilu tarczycowego według typu biologiku:

Mediana czasu trwania terapii była podobna dla wszystkich leków (40-42 miesiące), co wyklucza wpływ różnic w ekspozycji na obserwowane efekty.

Mechanizm działania może wyjaśniać te różnice. Ustekinumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG1 celującym w podjednostkę p40 wspólną dla IL-12 i IL-23. Te kluczowe cytokiny prozapalne odgrywają fundamentalną rolę zarówno w patogenezie IBD, jak i AITD:

• IL-12 promuje różnicowanie limfocytów w kierunku Th1, które produkują IFN-γ
• IL-23 kieruje polaryzację w stronę Th17, które wydzielają IL-17
• Obie ścieżki prowadzą do naciekania tarczycy przez komórki zapalne i uszkodzenia tkanki

Infliksymab i adalimumab, jako inhibitory TNF-α, blokują inny element kaskady zapalnej – działają “dalej” w procesie, gdy zapalenie jest już rozwinięte. Ustekinumab natomiast działa “u źródła”, hamując inicjację odpowiedzi Th1/Th17, co może tłumaczyć jego silniejszy efekt ochronny wobec tarczycy.

Czy w IBD występuje szczególna forma autoimmunizacji tarczycy?

Interesującym odkryciem było, że częstość AITD zdiagnozowanej na podstawie USG przewyższała tę opartą na dodatnich przeciwciałach. Ta rozbieżność może odzwierciedlać kilka nakładających się mechanizmów, które autorzy szczegółowo analizują.

Po pierwsze, zastosowane w laboratorium stosunkowo wysokie progi serologiczne (anti-TPO >34 IU/mL, anti-TG >115 IU/mL) mogły niedoszacować pacjentów z przeciwciałami w niskich mianach. Warianty “seronegacyjne” lub “niskotitrowe” zapalenia tarczycy są coraz częściej opisywane w literaturze.

Po drugie, samo IBD może predysponować do formy autoimmunizacji tarczycy, która jest głównie zależna od limfocytów T, a nie od przeciwciał. U takich pacjentów nacieki limfocytarne i uszkodzenie zależne od cytokin mogą występować bez krążących przeciwciał – zjawisko coraz częściej rozpoznawane w innych układowych chorobach autoimmunologicznych. Przewlekła aktywacja immunologiczna w IBD, szczególnie poprzez oś IL-12/23–Th1/Th17, może przyczyniać się do tego seronegacyjnego wzorca, promując cytotoksyczność komórkową i zapalenie tarczycy zależne od IFN-γ.

Po trzecie, długotrwała ekspozycja na leki immunosupresyjne powszechnie stosowane w IBD – takie jak kortykosteroidy, azatiopryna, metotreksat i inhibitory TNF – może tłumić aktywność limfocytów B i redukować poziomy krążących przeciwciał. Ten farmakologiczny efekt może częściowo wyjaśniać, dlaczego niektórzy pacjenci wykazują wyraźne ultrasonograficzne cechy autoimmunologicznego zapalenia tarczycy, ale pozostają seronegacyjni.

“Razem wzięte, mechanizmy te sugerują, że autoimmunizacja tarczycy związana z IBD może reprezentować unikalny fenotyp kliniczno-immunologiczny charakteryzujący się dominującą aktywacją komórkowej odpowiedzi immunologicznej i osłabioną odpowiedzią humoralną” – konkludują autorzy.

Jeśli zostanie potwierdzone w większych badaniach mechanistycznych, ten seronegacyjny wzorzec mógłby pomóc w doprecyzowaniu naszego rozumienia zajęcia tarczycy w układowych chorobach autoimmunologicznych i zidentyfikować podgrupy, które mogłyby odnieść korzyść z ukierunkowanej inhibicji cytokin, takiej jak blokada IL-12/23 przez ustekinumab.

Co te wyniki oznaczają dla codziennej praktyki?

Badanie dostarcza kilku praktycznych wniosków dla lekarzy zajmujących się pacjentami z IBD:

1. Rutynowy skrining tarczycy
Pacjenci z IBD powinni być regularnie oceniani pod kątem zaburzeń tarczycy, nie tylko laboratoryjnie (TSH, przeciwciała), ale także ultrasonograficznie. Zmiany strukturalne mogą wyprzedzać pojawienie się dodatnich przeciwciał czy dysfunkcji hormonalnej.

2. Uwzględnienie profilu tarczycowego przy wyborze biologiku
U pacjentów z IBD, którzy dodatkowo mają podwyższone ryzyko AITD (np. pozytywny wywiad rodzinny, kobiety, współistniejące choroby autoimmunologiczne), warto rozważyć ustekinumab jako lek pierwszego wyboru. Oferuje on nie tylko skuteczność w IBD, ale potencjalnie także ochronę tarczycy.

3. Interpretacja wyników przeciwciał
Ujemne wyniki przeciwciał tarczycowych u pacjentów z IBD nie wykluczają autoimmunizacji tarczycy. W przypadku podejrzenia klinicznego (objawy, zmiany w USG) warto kontynuować obserwację i rozważyć powtórzenie badań.

4. Współpraca endokrynolog-gastroenterolog
Pacjenci z IBD wymagają interdyscyplinarnej opieki. Gastroenterolodzy powinni mieć niski próg konsultacji endokrynologicznej, szczególnie przy planowaniu lub zmianie terapii biologicznej.

Potencjalne bariery wdrożenia:

• Dostępność i refundacja ustekinumabu w różnych systemach zdrowotnych
• Brak prospektywnych badań randomizowanych potwierdzających przyczynowość
• Potrzeba standaryzacji protokołów oceny tarczycy w IBD
• Niewielka jeszcze liczba danych dotyczących długoterminowych efektów

Jakie są ograniczenia tego badania?

Autorzy otwarcie wskazują na kilka istotnych ograniczeń swojej pracy, które należy uwzględnić przy interpretacji wyników:

Charakter przekrojowy – Jest to największe ograniczenie. Badanie miało charakter czysto obserwacyjny, pacjenci byli oceniani podczas trwających terapii, bez interwencji ani obserwacji przed i po leczeniu. Nie można więc wyciągnąć wniosków przyczynowo-skutkowych dotyczących związku między ekspozycją na biologiki a stanem tarczycy. Pacjenci byli rekrutowani i oceniani na różnych etapach choroby, co dodatkowo ogranicza możliwość ustalenia relacji przyczynowych.

Brak potwierdzenia histopatologicznego – Rozpoznania AITD oparto na kryteriach serologicznych i ultrasonograficznych, bez weryfikacji histopatologicznej czy badań molekularnych. Niemniej jednak rozległe testy funkcji tarczycy, pomiary przeciwciał i szczegółowe badania ultrasonograficzne wykonane według ścisłego protokołu przez jednego operatora wspierają wiarygodność patofizjologicznej interpretacji wyników.

Niewielka grupa ustekinumabu – Tylko 10 pacjentów otrzymywało ustekinumab, a żaden z nich nie spełniał kryteriów AITD. Choć wyniki są wewnętrznie spójne i wspierają potencjalny mechanistyczny związek między inhibicją IL-12/23 a redukcją autoimmunizacji tarczycy, potrzebne są prospektywne badania z większą liczbą pacjentów do uogólnienia wyników.

Jednoośrodkowy charakter – Badanie przeprowadzono w jednym ośrodku w Turcji, co może ograniczać możliwość uogólnienia wyników na inne populacje i systemy opieki zdrowotnej.

Brak randomizacji – Wybór terapii biologicznej nie był randomizowany, lecz wynikał z decyzji klinicznych. Mogło to wprowadzić obciążenie selekcji – np. pacjenci z cięższym przebiegiem IBD mogli częściej otrzymywać określone leki.

Mimo tych ograniczeń, autorzy podkreślają, że wyniki były wewnętrznie spójne dzięki włączeniu dużej liczby pacjentów (203), zastosowaniu rygorystycznych kryteriów wykluczenia i odpowiednich porównań grupowych.

Czy to zmieni podejście do leczenia pacjentów z IBD?

Badanie potwierdza zwiększoną częstość AITD u pacjentów z IBD (20,7% vs 13,8% u kontroli) i pokazuje, że terapia biologiczna – szczególnie ustekinumab – wiąże się z korzystniejszym profilem tarczycowym: niższymi poziomami przeciwciał, zdrowszą strukturą ultrasonograficzną i mniejszą częstością AITD. To pierwsze doniesienie dokumentujące potencjalny terapeutyczny efekt ustekinumabu na tarczycę i AITD. Ustekinumab, blokując IL-12 i IL-23 – cytokiny kluczowe dla inicjacji i podtrzymania autoimmunizacji w AITD – może stanowić potencjalny cel terapeutyczny nie tylko w IBD, ale także w chorobach tarczycy. Wyniki te otwierają nową perspektywę w leczeniu pacjentów z IBD, sugerując, że wybór biologiku powinien uwzględniać nie tylko skuteczność gastroenterologiczną, ale także wpływ na inne narządy – w tym tarczycę. Konieczne są jednak dalsze badania – prospektywne, randomizowane, wieloośrodkowe – aby potwierdzić te obserwacje i ustalić, czy profilaktyczne lub terapeutyczne zastosowanie inhibitorów IL-12/23 może rzeczywiście zapobiegać rozwojowi AITD u pacjentów z IBD lub innych chorób autoimmunologicznych.