Eskalacja dawki ustekinumabu w leczeniu choroby Crohna – nowe perspektywy

Czy eskalacja dawki ustekinumabu rewolucjonizuje leczenie choroby Crohna?

Badanie retrospektywne obserwacyjne przeprowadzone w McGill University Health Centre w Montrealu oceniało skuteczność eskalacji dawki ustekinumabu (UST) u pacjentów z chorobą Crohna (CD), którzy doświadczyli częściowej odpowiedzi lub utraty odpowiedzi na leczenie. Ustekinumab, przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko podjednostce p40 interleukin 12 i 23, jest stosowany w leczeniu CD, szczególnie u pacjentów opornych na inhibitory TNF.

Do badania włączono 39 pacjentów z klinicznie lub biochemicznie aktywną chorobą Crohna, definiowaną jako wskaźnik Harvey’a Bradshawa (HBI) ≥5, kalprotektyna w kale (FCP) >250 μg/g lub białko C-reaktywne (CRP) >5 mg/L. Wszyscy pacjenci ukończyli indukcję UST i przeszli eskalację dawki, polegającą na zmianie częstotliwości dawkowania z 90 mg podskórnie co 8 tygodni na co 4 tygodnie lub reindukcję dożylną. Średni wiek pacjentów wynosił 34,2 lata, a 61,5% stanowili mężczyźni.

Większość pacjentów (79,5%) przeszła początkową indukcję dożylną, a 71,8% było na 8-tygodniowych cyklach w momencie eskalacji. Wskazaniem do eskalacji była utrata odpowiedzi u 53,8% pacjentów i częściowa odpowiedź u 46,2%. Warto zaznaczyć, że tylko 7,7% pacjentów było biologicznie naiwnych, a pozostali otrzymywali wcześniej co najmniej jeden lek biologiczny. 64% pacjentów przeszło eskalację częstotliwości do podawania co 4 tygodnie, a 36% reindukcję dożylną. Średni poziom TDM przed eskalacją u pacjentów poddawanych eskalacji częstotliwości wynosił 1,92 μg/mL w porównaniu do 5,04 μg/mL w grupie reindukcji. Wśród uczestników, 51,3% miało jednoczesne leczenie immunomodulatorami w momencie eskalacji, w tym 41,0% z jednoczesną terapią kortykosteroidami.

Jakie efekty przynosi intensyfikacja leczenia ustekinumabem?

Po 3 miesiącach od eskalacji dawki, 30,8% pacjentów osiągnęło zarówno remisję kliniczną, jak i biochemiczną. Remisję kliniczną (HBI <5) osiągnęło 53,8% pacjentów, a dodatkowe 2,6% uzyskało odpowiedź. Wśród pacjentów z dostępnymi poziomami CRP przed i po eskalacji (n=38), 42,1% osiągnęło remisję CRP, a dodatkowe 10,5% uzyskało odpowiedź. W przypadku pacjentów z dostępnymi poziomami FCP (n=30), 16,7% osiągnęło remisję, a 20,0% odpowiedź.

Analiza czynników związanych z remisją wykazała, że pacjenci, którzy osiągnęli remisję, byli młodsi (średni wiek 29,8 lat w porównaniu do 37,7 lat, P=0,046) i mieli mniej nasiloną chorobę na początku (średni HBI 5,17 vs 8,96, P=0,044). Metoda eskalacji dawki zbliżała się do istotności statystycznej, przy czym pacjenci poddawani reindukcji dożylnej stanowili 58,3% grupy remisyjnej (P=0,052). Płeć, zachowanie choroby, lokalizacja choroby oraz wcześniejsze leczenie medyczne lub chirurgiczne nie miały statystycznie istotnego wpływu na remisję.

Monitorowanie stężenia leku (TDM) przeprowadzono u wszystkich pacjentów przed eskalacją i u 22 pacjentów po eskalacji. Poziomy TDM przed eskalacją były >1 μg/mL u 77,0% pacjentów (n=30), w porównaniu do 100% pacjentów po eskalacji (n=22). Nie zaobserwowano związku między poziomami TDM przed eskalacją a remisją kliniczną, ze średnim TDM 3,32 μg/mL u odpowiadających i 2,91 μg/mL u nieodpowiadających (P=0,77). Wśród 22 pacjentów z TDM przed i po eskalacji, średnie poziomy po eskalacji były wyższe w grupie z remisją kliniczną i biochemiczną (średnio 6,85 vs 4,05 μg/mL, P=0,076).

Badanie potwierdza, że eskalacja dawki UST jest skuteczną strategią u pacjentów z częściową odpowiedzią lub utratą odpowiedzi, nawet w populacji wysoce opornej na leczenie. Pomimo tego, że była to populacja bardzo oporna na leczenie (46,2% po niepowodzeniu jednego leku biologicznego, 38,5% po niepowodzeniu 2 leków biologicznych i 7,7% po niepowodzeniu 3 leków biologicznych), 30,7% pacjentów osiągnęło remisję kliniczną i biochemiczną. Wyniki te były podobne do niedawnego 65-pacjentowego badania Herona i wsp., które wykazało 31,0% wskaźnik remisji klinicznej, biochemicznej i endoskopowej wśród pacjentów, którzy przeszli reindukcję dożylną UST. Podobnie, niedawny wieloośrodkowy przegląd Kopylova i wsp. wykazał, że 38,7% pacjentów, którzy przeszli eskalację dawki, osiągnęło remisję kliniczną.

Młodszy wiek i mniej nasilona choroba na początku są związane z lepszą odpowiedzią na eskalację dawki. Wiek był wcześniej wskazywany jako ważny predyktor odpowiedzi wśród pacjentów otrzymujących anty-TNF, a analizy podgrup badań UNITI również wykazały wyższą odpowiedź kliniczną wśród młodszych pacjentów. Ponadto, badanie wykazało, że pacjenci z mniej nasiloną chorobą kliniczną w momencie rozpoczęcia leczenia mieli większe szanse na osiągnięcie remisji klinicznej i biochemicznej, co potwierdzają również inne badania.

Rola TDM w przewidywaniu odpowiedzi na eskalację dawki UST pozostaje niejasna. Pomimo niższych średnich poziomów TDM przed eskalacją wśród nieodpowiadających, brak statystycznie istotnej różnicy między odpowiadającymi a nieodpowiadającymi sugeruje, że poziomy TDM nie były związane z odpowiedzią przed eskalacją dawki. Z 77% pacjentów mających poziomy TDM powyżej poziomu badania UNITI >0,8 μg/mL, badanie to pokazuje, że “terapeutyczne” poziomy nie powinny wykluczać prób eskalacji dawki.

Czy strategia eskalacji dawki odpowiada wyzwaniom terapeutycznym?

Ograniczenia badania obejmują jego retrospektywny charakter, brak predefiniowanych terminów wizyt i niektórych parametrów biologicznych, w tym odpowiedzi endoskopowej. Badanie było otwarte i niekontrolowane, więc korzyść z optymalizacji dawki w porównaniu z kontynuacją tej samej dawki przez dłuższy okres jest niejasna. Mała wielkość próby predysponuje do błędu typu 2 i uniemożliwia porównanie 2 strategii optymalizacji, a także możliwość rozróżnienia strategii optymalizacji między pierwotnymi a wtórnymi nieodpowiadającymi. Ponadto, mała wielkość próby nie pozwala na analizę wieloczynnikową i umożliwia jedynie ocenę asocjacji klinicznych, a nie prawdziwych predyktorów odpowiedzi.

Eskalacja dawki pozostaje ważną interwencją terapeutyczną wśród pacjentów z częściową odpowiedzią lub utratą odpowiedzi na UST. Intensyfikacja dawki poprzez skrócenie interwału lub reindukcję dożylną jest skuteczna. Jednak nadal trudno przewidzieć, którzy pacjenci odpowiedzą na eskalację dawki UST. Potrzebne są dalsze badania w celu oceny skuteczności różnych strategii intensyfikacji.

Podsumowanie

Badanie retrospektywne przeprowadzone w Montrealu objęło 39 pacjentów z chorobą Crohna, którzy przeszli eskalację dawki ustekinumabu. Intensyfikacja leczenia polegała na zwiększeniu częstotliwości podawania leku z 8 do 4 tygodni lub reindukcji dożylnej. Po trzech miesiącach terapii 30,8% pacjentów osiągnęło remisję kliniczną i biochemiczną, przy czym lepsze wyniki uzyskano u młodszych pacjentów z mniej nasiloną chorobą. Badanie wykazało skuteczność eskalacji dawki nawet w grupie pacjentów opornych na wcześniejsze terapie biologiczne. Monitorowanie stężenia leku nie wykazało jednoznacznego związku z odpowiedzią na leczenie. Mimo pewnych ograniczeń metodologicznych, wyniki potwierdzają wartość intensyfikacji dawki ustekinumabu jako skutecznej strategii terapeutycznej w leczeniu choroby Crohna.