Eskalacja dawki ustekinumabu w IBD – przełomowe wyniki metaanalizy

Czy eskalacja dawki ustekinumabu stanowi przełom w leczeniu IBD?

Metaanaliza przeprowadzona na grupie 2129 pacjentów z nieswoistymi chorobami zapalnymi jelit (IBD) wykazała, że eskalacja dawki ustekinumabu stanowi skuteczną strategię terapeutyczną u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na standardowe dawkowanie. Badanie obejmowało przede wszystkim pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna (CD) (1858 osób) oraz znacznie mniejszą grupę z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (UC) (172 osoby). Średni wiek uczestników wahał się od 21,5 do 51,5 lat, a badania pochodziły z 28 kohort z różnych krajów, opublikowanych w latach 2018-2024.

Nieswoiste choroby zapalne jelit (IBD) to przewlekłe, niezakaźne, nawracające stany zapalne przewodu pokarmowego, obejmujące dwie główne jednostki chorobowe: chorobę Leśniowskiego-Crohna (CD) i wrzodziejące zapalenie jelita grubego (UC). CD charakteryzuje się przezbłonowym zapaleniem przewodu pokarmowego z głębokimi, nieciągłymi zmianami. Pacjenci mogą doświadczać poważnych powikłań, w tym zwężeń i przetok między jelitem a innymi przyległymi narządami. Z kolei w UC zapalenie ogranicza się wyłącznie do błony śluzowej okrężnicy. IBD stanowi istotną przyczynę zachorowalności i śmiertelności, z około 5 milionami przypadków zgłaszanymi rocznie na całym świecie.

W ciągu ostatnich dwóch dekad wiele leków biologicznych stało się dostępnych w leczeniu IBD. Są one stosowane w przypadkach, które nie reagują na konwencjonalne leki. Opcje biologiczne obejmują inhibitory TNF, inhibitory integryny (wedolizumab) oraz inhibitory interleukiny-12/23 (ustekinumab).

Ustekinumab, w pełni humanizowane przeciwciało monoklonalne IGk, którego mechanizm działania polega na blokowaniu podjednostki P40 interleukiny-12/23, został zatwierdzony przez FDA w 2016 roku do leczenia choroby Leśniowskiego-Crohna. Badania pokazują, że geny kodujące tę interleukinę, wraz z wynikami badań asocjacyjnych całego genomu, są związane z patogenezą CD. Lek blokuje szlak zapalny poprzez hamowanie receptorów IL-12/23 na komórkach immunologicznych, wykazując skuteczność w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej postaci CD i UC. Farmakokinetyka i farmakodynamika są znacząco modyfikowane przez różne czynniki biologiczne, które wpływają na odpowiedź kliniczną na leczenie.

Pacjenci otrzymujący terapię biologiczną są kategoryzowani na podstawie wskaźnika odpowiedzi. Osoby, które początkowo nie reagują, klasyfikowane są jako pierwotnie niereagujące (primary non-responder). Z kolei pacjenci, którzy początkowo dobrze reagują na terapię biologiczną, ale z czasem wykazują zmniejszenie efektu terapeutycznego, klasyfikowani są jako wtórnie niereagujący (secondary non-responder). Jest to tzw. utrata odpowiedzi, która stanowi wyzwanie kliniczne dla gastroenterologów. U takich pacjentów stosuje się różne strategie leczenia, takie jak zmiana leku, zabieg chirurgiczny, eskalacja dawki poprzez skrócenie odstępu między dawkami, zwiększenie dawki lub reindukcję dożylną (IV).

Wraz z niedawnym wygaśnięciem patentu na ustekinumab, spodziewany jest rozwój kilku leków biopodobnych, co może uczynić ustekinumab bardziej opłacalną opcją dla IBD. Ten rozwój obiecuje, że eskalacja dawki stanie się bardziej atrakcyjna w zwalczaniu częściowej lub całkowitej utraty odpowiedzi na leczenie.

Jakie efekty kliniczne osiągają pacjenci po eskalacji dawki?

Wyniki metaanalizy wskazują, że odpowiedź kliniczną po eskalacji dawki ustekinumabu osiągnęło 55% pacjentów z IBD (95% CI: 46-65%), przy czym w przypadku pacjentów z CD odsetek ten wynosił 59% (95% CI: 49-68%). W analizie podgrup, opartej na strategii intensyfikacji, odpowiedź kliniczna dla skrócenia interwału wynosiła 55% (95% CI: 43-67%), a dla reindukcji dożylnej 52% (95% CI: 28-76%). Badanie Tang i wsp. wykazało szczególnie wysoką odpowiedź kliniczną na poziomie 75,5% w przypadku reindukcji dożylnej, co podkreśla potencjalną skuteczność tego podejścia.

Remisję kliniczną osiągnęło 51% pacjentów (95% CI: 42-59%), a w przypadku CD odsetek ten wynosił 52% (95% CI: 42-61%). Analiza podgrup wykazała, że przy skróceniu interwału remisję kliniczną osiągnęło 50% pacjentów (95% CI: 36-64%), natomiast przy reindukcji dożylnej 54% (95% CI: 43-64%). Badanie Yang i wsp. wykazało, że 58% pacjentów osiągnęło remisję kliniczną po eskalacji dawki, co sugeruje podobny trend w skuteczności leczenia. Ollech i wsp. zaobserwowali, że 50,9% pacjentów osiągnęło remisję kliniczną przy skróceniu interwału, co ściśle odpowiada wynikom naszej analizy zbiorczej. Z kolei Huinink i wsp. stwierdzili, że 45% pacjentów osiągnęło remisję kliniczną po reindukcji dożylnej. Co ciekawe, Kopylov i wsp. zaobserwowali porównywalne wskaźniki remisji dla obu strategii.

W zakresie wyników endoskopowych, odpowiedź endoskopową zaobserwowano u 54% pacjentów (95% CI: 42-65%), a remisję endoskopową u 33% (95% CI: 24-42%). Warto zauważyć, że reindukcja dożylna wykazała wyższą skuteczność w osiąganiu remisji endoskopowej (47%, 95% CI: 23-71%) w porównaniu do skrócenia interwału (30%, 95% CI: 21-41%). Yao i wsp. zauważyli, że stężenia minimalne ustekinumabu były wyższe w grupie z reindukcją dożylną w porównaniu do grupy ze skróconym interwałem, co potencjalnie uzasadnia wyższy wskaźnik remisji endoskopowej przy reindukcji dożylnej.

Badania wykazały również, że stężenia ustekinumabu w surowicy mogą być predyktorem odpowiedzi endoskopowej. Według Hanžel i wsp., stężenie ustekinumabu wynoszące 6,00 mg/L podczas endoskopii silnie przewidywało remisję endoskopową, z czułością i swoistością odpowiednio 75% i 82%. Sugeruje to, że pomiar stężenia leku po eskalacji dawki może służyć do przewidywania odpowiedzi endoskopowej i może pomóc klinicystom w dostosowaniu planów leczenia.

Remisję bez steroidów osiągnęło 54% pacjentów z IBD (95% CI: 45-64%). Co istotne, znacznie lepsze wyniki w tym zakresie uzyskano przy zastosowaniu reindukcji dożylnej (75%, 95% CI: 55-92%) w porównaniu do skrócenia interwału (49%, 95% CI: 39-60%). Meserve i wsp. stwierdzili, że tylko 40% (95% CI: 21-61%) pacjentów osiągnęło remisję bez steroidów po skróceniu interwału. Remisja bez steroidów zależy od wielu cech pacjenta. Olmedo Martín i wsp. zidentyfikowali kilka czynników, które odgrywają kluczową rolę w osiąganiu remisji bez steroidów po eskalacji dawki. Analiza wieloczynnikowa wykazała, że zajęcie okolicy okołoodbytniczej i trwające stosowanie steroidów na początku eskalacji dawki były istotnymi predyktorami niepowodzenia w osiągnięciu remisji bez steroidów.

Normalizację CRP zaobserwowano u 42% pacjentów (95% CI: 33-52%). Szczegółowa analiza podgrup wykazała, że normalizację CRP osiągnięto u 57% pacjentów (95% CI: 47-68%) w grupie z reindukcją dożylną, podczas gdy tylko 37% (95% CI: 27-48%) pacjentów w grupie ze skróconym interwałem doświadczyło normalizacji CRP. Ponadto, badanie kohortowe Yao i wsp. wykazało, że wskaźniki normalizacji CRP wynosiły 50,5% w grupie ze skróconym interwałem i 56,5% w grupie z reindukcją dożylną. Badanie to podkreśliło również istotną korelację między normalizacją CRP a stężeniem minimalnym ustekinumabu, zauważając, że pacjenci ze stężeniami minimalnymi ustekinumabu powyżej 4,8 µg/ml mieli 85% częstość normalizacji CRP.

Kilka badań wskazało, że eskalacja dawki jest często stosowana u pacjentów z CD, którzy mają chorobę okołoodbytniczą. Badania wykazały istotny związek między obecnością choroby okołoodbytniczej a prawdopodobieństwem eskalacji dawki (HR 3,00; 1,05-8,59, p = 0,04). Sugeruje to, że obecność choroby okołoodbytniczej często wymaga zwiększenia dawkowania, aby skutecznie kontrolować objawy. W analizowanym badaniu stwierdzono, że 32% (95% CI: 22-43%) pacjentów z CD osiągnęło remisję. Podobnie, badanie Ollecha i wsp. wykazało, że 45% pacjentów doświadczyło remisji choroby okołoodbytniczej po eskalacji dawki.

Normalizację kalprotektyny kałowej zaobserwowano u 54% pacjentów (95% CI: 41-67%). Istotnym wynikiem jest również niski odsetek pacjentów wymagających interwencji chirurgicznej po eskalacji dawki – jedynie 8% (95% CI: 5-12%).

Jakie ograniczenia wpływają na interpretację wyników i przyszłe badania?

Wyniki metaanalizy należy interpretować z ostrożnością ze względu na kilka ograniczeń. Po pierwsze, włączono tylko badania kohortowe, co może zmniejszać wiarygodność wyników. Po drugie, większość włączonych badań miała retrospektywny charakter. Czynniki te przyczyniają się do wysokiego ryzyka błędu systematycznego. Obecność wysokiej heterogeniczności wśród włączonych badań stanowi istotne wyzwanie. Analiza podgrup nie wyjaśniła w wystarczającym stopniu przyczyny wysokiej heterogeniczności. Po trzecie, włączono pacjentów zarówno z CD, jak i UC, co mogło przyczynić się do heterogeniczności. Jednak przeprowadzono oddzielną analizę dla CD, aby zminimalizować heterogeniczność związaną z typem IBD. Po czwarte, odpowiedź kliniczna, endoskopowa i biochemiczna była oceniana przez włączone badania za pomocą kilku różnych kryteriów, co mogło znacząco przyczynić się do obserwowanej heterogeniczności w analizach.

Niemniej jednak, badanie to ma kilka zalet. Włączenie badań kohortowych dostarczyło dowodów z rzeczywistej praktyki klinicznej, odzwierciedlając codzienne praktyki kliniczne i populacje pacjentów, w tym szeroki zakres uczestników, uwzględniając różnorodne dane demograficzne i odpowiedzi na leczenie.

Podsumowując, ta systematyczna analiza i metaanaliza proporcjonalna podkreśla, że eskalacja dawki ustekinumabu jest skutecznym sposobem leczenia IBD u pacjentów, którzy nie reagują na standardowe dawki. Znaczna część tych pacjentów osiąga remisję kliniczną i biologiczną przy zwiększonych dawkach. Reindukcja dożylna może potencjalnie wiązać się z lepszymi wynikami endoskopowymi, remisją bez steroidów i choroby okołoodbytniczej oraz normalizacją CRP. Jednak konieczne są wysokiej jakości, zakrojone na szeroką skalę badania oceniające długoterminowe bezpieczeństwo i skuteczność eskalacji dawki ustekinumabu w leczeniu IBD oraz wyjaśniające, czy reindukcja dożylna jest najbardziej optymalną strategią intensyfikacji.

Podsumowanie

Metaanaliza obejmująca 2129 pacjentów z nieswoistymi chorobami zapalnymi jelit (IBD) wykazała znaczącą skuteczność eskalacji dawki ustekinumabu. W badanej grupie 55% pacjentów osiągnęło odpowiedź kliniczną, a 51% remisję kliniczną. W zakresie wyników endoskopowych, odpowiedź zaobserwowano u 54% pacjentów, a remisję u 33%. Szczególnie skuteczna okazała się strategia reindukcji dożylnej, która przyniosła lepsze rezultaty w porównaniu do skrócenia interwału między dawkami, zwłaszcza w zakresie remisji endoskopowej (47% vs 30%) i remisji bez steroidów (75% vs 49%). Normalizację markerów stanu zapalnego osiągnięto u znaczącego odsetka pacjentów – CRP znormalizowało się u 42% badanych, a kalprotektyna kałowa u 54%. Wyniki te wskazują, że eskalacja dawki ustekinumabu stanowi skuteczną opcję terapeutyczną dla pacjentów z IBD, którzy nie odpowiadają wystarczająco na standardowe dawkowanie.