Dożylny ustekinumab skuteczny u pacjentów z chorobą Crohna

Czy dożylne leczenie ustekinumabem przynosi przełomową odpowiedź kliniczną?

Comiesięczne dożylne leczenie podtrzymujące ustekinumabem przywraca odpowiedź kliniczną u pacjentów z chorobą Crohna, którzy przestali reagować na podskórną formę leku

Choroba Leśniowskiego-Crohna (CD) stanowi jedną z głównych postaci nieswoistych chorób zapalnych jelit (IBD), które dotykają miliony osób na całym świecie. Wprowadzenie leków biologicznych zrewolucjonizowało leczenie IBD, znacząco poprawiając wskaźniki remisji klinicznej. Ustekinumab (UST) to przeciwciało monoklonalne ukierunkowane na podjednostkę p40 interleukin 12 i 23, szeroko stosowane ze względu na skuteczność i profil bezpieczeństwa. Obecne wytyczne zalecają UST u pacjentów, którzy nie odpowiedzieli lub nie tolerowali leczenia pierwszej linii anty-TNF.

Zgodnie z aktualnymi zaleceniami, standardowy schemat leczenia ustekinumabem obejmuje dawkę indukcyjną 6 mg/kg podawaną dożylnie (USTiv) w tygodniu 0, a następnie dawkę podskórną (USTsc) 90 mg w tygodniu 8 i leczenie podtrzymujące dawką 90 mg USTsc, zwykle co 8 tygodni. U pacjentów z suboptymalną odpowiedzią lub wtórną utratą odpowiedzi na standardową dawkę USTsc, stosuje się różne strategie dostosowania dawki, zazwyczaj poprzez podanie dodatkowej dawki USTiv 6 mg/kg lub skrócenie odstępu między dawkami podtrzymującymi USTsc z 8 do 4 lub 6 tygodni.

W ostatnim czasie w rutynowej praktyce klinicznej coraz częściej stosuje się leczenie podtrzymujące USTiv. Dotychczas jednak tylko trzy badania, wszystkie na małych grupach pacjentów, oceniały skuteczność i bezpieczeństwo tego podejścia. Jedno badanie opisało sześć przypadków leczenia ratunkowego poprzez zmianę leczenia podtrzymującego na dożylny ustekinumab w dawce dostosowanej do masy ciała, co przyniosło poprawę kliniczną. Dwa retrospektywne badania wykazały wskaźniki odpowiedzi klinicznej wynoszące odpowiednio 82,6% w 12. tygodniu i 60% w 16. tygodniu.

Nowe badanie opublikowane w czasopiśmie Therapeutic Advances in Gastroenterology miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa USTiv jako strategii leczenia podtrzymującego u pacjentów z chorobą Crohna, którzy utracili odpowiedź na standardowe leczenie podskórne.

Jak przebiegał projekt badania i kto został zakwalifikowany?

Badanie to było jednoośrodkowym badaniem retrospektywnym. Dane zbierano retrospektywnie z elektronicznej dokumentacji medycznej każdego pacjenta. Do badania włączono wszystkich pacjentów z CD, którzy otrzymywali leczenie podtrzymujące USTiv po niepełnej odpowiedzi lub wtórnej utracie odpowiedzi na USTsc do czerwca 2023 roku. Z badania wykluczono pacjentów poniżej 18 roku życia, stosujących UST w terapii skojarzonej, pacjentów, którzy nie otrzymywali leczenia podtrzymującego USTiv przez co najmniej 16 tygodni, oraz tych, którzy otrzymywali USTiv bez wcześniejszej próby leczenia USTsc.

Aktywność choroby oceniano za pomocą indeksu Harvey-Bradshaw (HBI) dla CD. Odpowiedź na leczenie podtrzymujące USTiv oceniano na początku, po 8 tygodniach, 16 tygodniach i 12 miesiącach od rozpoczęcia leczenia. Remisję kliniczną definiowano jako HBI < 5 punktów, a odpowiedź kliniczną jako zmniejszenie HBI o ≥ 3 punkty od wartości wyjściowej wraz z kryteriami remisji klinicznej.

Do czerwca 2023 roku w szpitalu leczono ustekinumabem 111 pacjentów z IBD. Czterech z nich rozpoczęło leczenie podtrzymujące USTiv po indukcji, zwykle z powodu ciężkiej choroby, podczas gdy 107 otrzymywało leczenie podtrzymujące USTsc. Spośród nich 25 pacjentów przeszło na leczenie podtrzymujące USTiv. Dwóch miało wrzodziejące zapalenie jelita grubego i zostało wykluczonych z analizy, natomiast 23 miało CD i zostało włączonych do badania.

Spośród 23 pacjentów, 12 stanowiły kobiety (52%), a 10 to aktywni palacze (43%). Średni wiek wynosił 40,5 ± 13,9 lat. Średni czas obserwacji IBD przed rozpoczęciem leczenia UST wynosił 8,9 ± 7,3 lat. Według klasyfikacji montrealskiej, 56,5% pacjentów miało lokalizację krętniczo-okrężniczą (L3), 26,1% krętniczą (L1), 13% okrężniczą (L2), a 4,3% izolowaną chorobę górnego odcinka przewodu pokarmowego (L4). Jeśli chodzi o zachowanie choroby, 30,4% pacjentów miało postać zwężającą (B2), 13% penetrującą (B3), 30,4% mieszaną (B2+B3), a 26,1% zapalną (B1). Choroba okołoodbytowa występowała u 32% pacjentów. Z wyjątkiem jednego pacjenta, który otrzymał UST jako leczenie pierwszej linii, wszyscy pacjenci otrzymali wcześniej inne leczenie IBD (96%, n = 22). Większość pacjentów (96%) otrzymała wcześniejsze leczenie anty-TNF; pięciu (22%) otrzymało dwa leczenia anty-TNF.

Wszyscy pacjenci rozpoczęli leczenie UST standardową dożylną dawką indukcyjną dostosowaną do masy ciała, a następnie standardowym leczeniem podtrzymującym USTsc w dawce 90 mg co 8 tygodni. Żaden z pacjentów nie otrzymywał jednocześnie leczenia tiopurynami ani innymi lekami biologicznymi.

Czy intensyfikacja leczenia ustekinumabem poprawia wyniki kliniczne?

Intensyfikacja leczenia podtrzymującego USTiv została rozpoczęta po dożylnej dawce reindukcyjnej (dostosowanej do masy ciała). Dziewięciu pacjentów (39%) zostało ponownie poddanych indukcji i intensyfikacji USTiv bezpośrednio z USTsc co 8 tygodni, podczas gdy 14 (61%) otrzymało wcześniej intensyfikację podskórną USTsc co 4 tygodnie. Reindukcję i intensyfikację USTiv przeprowadzono u siedmiu pacjentów (30%) z powodu pierwotnego niepowodzenia UST i u 16 pacjentów (70%) z powodu wtórnego niepowodzenia. Średni czas między rozpoczęciem UST a przejściem na leczenie podtrzymujące USTiv wynosił 1,4 ± 1,3 roku.

Po rozpoczęciu USTiv, 17 pacjentów (73,9%) wykazało odpowiedź kliniczną, z czego 11 (47,8%) osiągnęło remisję kliniczną w 8. tygodniu. Odpowiednie liczby w 16. tygodniu wynosiły 14 pacjentów (60,9%) z odpowiedzią kliniczną i 9 pacjentów (39,1%) z remisją kliniczną. Dziesięciu z 12 pacjentów, którzy obecnie osiągnęli 12-miesięczną obserwację (83,3%), utrzymało odpowiedź kliniczną, a ośmiu z nich (66,7%) było również w remisji klinicznej. Wszyscy z wyjątkiem jednego pacjenta nie przyjmowali kortykosteroidów. Średni czas przeżycia leczenia USTiv wynosił 15,3 ± 7,7 miesiąca.

Średni wynik HBI przed intensyfikacją wynosił 9 ± 2 punkty, a po intensyfikacji obniżył się do 6 ± 3 punktów. Średnie stężenie białka C-reaktywnego (CRP) przed intensyfikacją wynosiło 1,8 ± 3,2 mg/dl, a po intensyfikacji 1,1 ± 3,3 mg/dl. Średnie stężenie kalprotektyny w kale przed intensyfikacją wynosiło 507,1 ± 449 μg/g (dostępne u 14 pacjentów), a po intensyfikacji 462,2 ± 351 μg/g (dostępne u 6 pacjentów).

Działania niepożądane odnotowano u dwóch pacjentów (9%), u obu wystąpiły nawracające infekcje dróg oddechowych. Przeprowadzono analizę jednowymiarową w celu oceny niezależnych zmiennych związanych z utrzymującą się odpowiedzią. Zmiennymi były płeć, status palenia, wiek, wiek w momencie diagnozy, zasięg i lokalizacja choroby, zachowanie choroby, obecność choroby okołoodbytowej, nasilenie choroby, objawy pozajelitowe, wcześniejsze operacje i wcześniejsze leczenie IBD. Nie znaleziono żadnych powiązań.

Przeprowadzono również szczegółową analizę, aby określić, czy istnieją różnice w odpowiedzi między pacjentami, którzy doświadczyli pierwotnego niepowodzenia UST, a tymi, którzy wykazali wtórne niepowodzenie. Ponadto określono obecność różnic między pacjentami, którzy zostali zintensyfikowani do USTiv, zaczynając od dawki USTsc co 8 tygodni, a tymi, którzy zaczynali od dawki USTsc co 4 tygodnie. Nie zaobserwowano istotnych różnic w żadnej z tych zaplanowanych podanaliz.

Wyniki badania wykazały, że dożylne leczenie podtrzymujące UST jest skuteczną opcją dla pacjentów z CD, którzy tracą odpowiedź przy standardowym podskórnym leczeniu podtrzymującym UST. Badanie podkreśla potencjalne korzyści dożylnego leczenia podtrzymującego UST i jego profil bezpieczeństwa w rzeczywistym środowisku klinicznym.

Odpowiedź kliniczna na USTiv była znacząca, z 73,9% pacjentów odzyskujących odpowiedź kliniczną w 8. tygodniu, 60,9% w 16. tygodniu i 83,3% w 12. miesiącu. Ustalenia te są zgodne z wcześniejszymi badaniami dotyczącymi leczenia podtrzymującego USTiv. W badaniu Argüelles-Arias i wsp., które obejmowało 23 pacjentów z IBD (19 z CD i 4 z UC), 43,5% osiągnęło remisję kliniczną, podczas gdy 82,6% pacjentów osiągnęło odpowiedź kliniczną w 12. tygodniu. Podobne dane opisali Hermida i wsp., których badanie obejmowało 12 pacjentów z CD; odnotowali remisję kliniczną u 50% pacjentów w 16. tygodniu i u 64% w 52. tygodniu, oraz odpowiedź kliniczną u 60% pacjentów w 16. tygodniu i u 91% w 52. tygodniu. Ani w obecnym badaniu, ani w tych właśnie opisanych, nie było możliwe zidentyfikowanie czynników ryzyka lub charakterystyk wyjściowych związanych z odpowiedzią.

Palenie tytoniu jest znane jako czynnik negatywnie wpływający na odpowiedź na leczenie w CD, co może wyjaśniać stosunkowo wysoki odsetek (40%) aktywnych palaczy tytoniu w badanej serii. Nie zaobserwowano jednak istotnych różnic w wskaźnikach odpowiedzi lub utrzymywania się leczenia między palaczami a niepalaczami. Wyniki te należy jednak interpretować z ostrożnością, ponieważ ograniczona wielkość próby zmniejsza moc statystyczną do wykrycia potencjalnych związków.

Zaobserwowany profil bezpieczeństwa UST był korzystny: tylko u dwóch pacjentów (8%) wystąpiły działania niepożądane, w obu przypadkach łagodne nawracające infekcje dróg oddechowych. Nie zaobserwowano infekcji oportunistycznych ani ciężkich. Ta niska częstość występowania działań niepożądanych jest zachęcająca, zwłaszcza w populacji z rozległą wcześniejszą ekspozycją na leki immunosupresyjne i biologiczne, co może zwiększać ryzyko infekcji i innych powikłań.

Większość pacjentów doświadczyła umiarkowanej do ciężkiej choroby w momencie diagnozy i miała znaczną historię wcześniejszego leczenia, co stanowiło populację ze złożoną i oporną na leczenie chorobą. Wyniki te są zgodne z wcześniej raportowanymi.

Mimo obiecujących wyników, badanie ma kilka ograniczeń. Wielkość próby była mała, a retrospektywny projekt ogranicza możliwość uogólnienia ustaleń i zmniejsza moc podanaliz. Ponadto, retrospektywny projekt mógł sprzyjać błędowi selekcji poprzez wykrywanie tylko pacjentów z przedłużoną odpowiedzią. Jednak ze względu na koszty tych leków, rejestr leczenia biologicznego w systemie ochrony zdrowia jest niezwykle dokładny. Badacze starannie sprawdzili rejestry pod kątem pacjentów otrzymujących dodatkowe dawki 130 mg IV po leczeniu podskórnym, co czyni błąd selekcji bardzo mało prawdopodobnym.

Aktywność choroby była oceniana za pomocą skal klinicznych, a dostępne były ograniczone dane dotyczące parametrów biochemicznych (ze względu na retrospektywny charakter badania, niewielu pacjentów było ocenianych za pomocą kalprotektyny w kale) i/lub endoskopowego gojenia błony śluzowej. Ten brak standaryzowanych obiektywnych miar odzwierciedla rzeczywistą praktykę kliniczną, gdzie pacjenci nie są skłonni do częstych powtarzanych badań endoskopowych lub laboratoryjnych, oraz ogólną praktykę w środowisku badaczy polegającą na przeprowadzaniu wyczerpującej oceny aktywności przed zmianą leczenia biologicznego, ale nie przed dostosowaniem dawki. Ponadto, heterogeniczność historii medycznych i różnice w kryteriach stosowanych przez lekarzy do ustalenia wskazań do intensyfikacji utrudniały standaryzację wyników. Wreszcie, ponieważ oznaczanie poziomów UST nie jest powszechnie dostępne w rutynowej praktyce klinicznej, dane dotyczące poziomów UST nie były dostępne w badanej serii.

Badanie to jest jednak jednym z największych do tej pory, które raportuje rozsądną skuteczność tego konkretnego podejścia intensyfikacyjnego. Wcześniejsze badania oceniały użyteczność innych strategii dostosowania dawki: badanie STARDUST oceniało skuteczność strategii treat-to-target z wczesną endoskopią, badanie POWER oceniało użyteczność pojedynczej reindukcji IV, a ostatnio badanie REScUE badało efekt pojedynczej reindukcji IV, po której następowało leczenie podtrzymujące USTsc co 4 tygodnie. Chociaż w żadnym z tych badań nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic, żadne z nich nie oceniało możliwości leczenia podtrzymującego USTiv, jak to zastosowano w tej kohorcie.

Rola poziomów surowiczych UST jest kontrowersyjna. Niektóre badania popierają ich stosowanie, podczas gdy inne nie wykazały wyraźnego związku z wynikami klinicznymi lub endoskopowymi. Można przypuszczać, że zwiększenie całkowitej dawki miesięcznej i stosowanie podania dożylnego może prowadzić do wyższych stężeń w surowicy lub zwiększonej biodostępności w porównaniu z podaniem podskórnym. Jednak potrzebne są dalsze badania, aby wyjaśnić potencjalne mechanizmy leżące u podstaw użyteczności intensyfikacji dożylnej UST.

Badanie to potwierdza skuteczność USTiv u pacjentów, którzy tracą odpowiedź na standardowe leczenie podtrzymujące USTsc. Przyszłe prospektywne badania z większymi kohortami są potrzebne do walidacji tych ustaleń, identyfikacji czynników ryzyka odpowiedzi i optymalizacji strategii dawkowania UST.

Podsumowując, leczenie podtrzymujące USTiv wydaje się być skuteczne i bezpieczne u pacjentów z CD, którzy utracili odpowiedź na leczenie podskórne. Prawie 60% pacjentów w badaniu osiągnęło odpowiedź kliniczną. Dlatego leczenie podtrzymujące USTiv może być rozważane jako opcja ratunkowa przed zmianą celów terapeutycznych u pacjentów, którzy utracili odpowiedź na USTsc.

Podsumowanie

Badanie przeprowadzone na grupie 23 pacjentów z chorobą Crohna wykazało wysoką skuteczność dożylnego leczenia podtrzymującego ustekinumabem (USTiv) u osób, które przestały reagować na standardową terapię podskórną. Odpowiedź kliniczną zaobserwowano u 73,9% pacjentów w 8. tygodniu, 60,9% w 16. tygodniu i aż 83,3% w 12. miesiącu leczenia. Remisję kliniczną osiągnęło odpowiednio 47,8%, 39,1% i 66,7% pacjentów. Profil bezpieczeństwa terapii okazał się korzystny – tylko u 9% pacjentów wystąpiły łagodne działania niepożądane w postaci nawracających infekcji dróg oddechowych. Wyniki te sugerują, że dożylne leczenie podtrzymujące ustekinumabem może być skuteczną opcją ratunkową przed zmianą celów terapeutycznych u pacjentów z chorobą Crohna, którzy utracili odpowiedź na leczenie podskórne.