Czy warto przerwać terapię biologiczną? Analiza skutków u pacjentów z IBD

Czy warto przerwać terapię biologiczną?

Przerwanie terapii biologicznej u pacjentów z nieswoistymi zapaleniami jelit (IBD) znajdujących się w remisji lub z łagodną aktywnością choroby pozostaje kontrowersyjne ze względu na brak jednoznacznych wytycznych. Najnowsze wieloośrodkowe, retrospektywne badanie włoskie rzuca nowe światło na to zagadnienie, analizując losy pacjentów po odstawieniu wedolizumabu (VDZ) lub ustekinumabu (UST).

IBD to grupa przewlekłych, idiopatycznych chorób przewodu pokarmowego, obejmująca chorobę Leśniowskiego-Crohna (CD) oraz wrzodziejące zapalenie jelita grubego (UC). W ich etiopatogenezie uczestniczą czynniki genetyczne, środowiskowe, dysbioza jelitowa, upośledzona przepuszczalność jelitowa oraz dysregulacja immunologiczna i zapalna. Leki biologiczne, takie jak VDZ (blokujący integrynę α4β7) i UST (blokujący interleukiny IL-12 i IL-23), skutecznie indukują i podtrzymują remisję kliniczną oraz wspomagają gojenie śluzówki u znacznego odsetka pacjentów z IBD.

Choć decyzja o przerwaniu leczenia biologicznego z powodu braku odpowiedzi pierwotnej, wtórnej utraty odpowiedzi lub poważnych zdarzeń niepożądanych jest zazwyczaj prosta, brakuje jasnych wytycznych dotyczących optymalnego czasu trwania terapii biologicznej i momentu jej zakończenia u pacjentów w remisji. “Chociaż istnieją badania dotyczące przerwania leczenia anty-TNFα po osiągnięciu remisji, tylko jedno badanie oceniało efekt odstawienia VDZ i ponownego leczenia, a żadne badanie nie zostało przeprowadzone w celu zbadania tych aspektów dla UST” – zauważają autorzy badania.

Jak przebiegał badawczy monitoring?

Badacze włączyli 36 pacjentów z IBD, którzy przerwali terapię VDZ lub UST podczas remisji klinicznej lub łagodnej aktywności choroby. Wśród nich 29 pacjentów (80,6%) przerwało leczenie VDZ, a 7 pacjentów (19,4%) przerwało leczenie UST. W badanej populacji 24 pacjentów (66,7%) miało UC, a 12 pacjentów (33,3%) CD. Mediana wieku wynosiła 42,5 lat, z podobnym rozkładem płci. Mediana czasu trwania leczenia VDZ lub UST wynosiła 30 miesięcy, a mediana czasu trwania choroby – 120,5 miesięcy.

Badanie przeprowadzono w 5 różnych ośrodkach we Włoszech, w tym w szpitalach uniwersyteckich w Turynie, Padwie, Rho, Rozzano i Pontederze. Zgodnie z protokołem badania, włączono pacjentów w wieku ≥18 lat z potwierdzoną diagnozą IBD według wytycznych ECCO-ESGAR, którzy przerwali leczenie VDZ lub UST podczas remisji klinicznej lub łagodnej aktywności choroby po co najmniej roku terapii. Remisję kliniczną zdefiniowano jako wskaźnik Harvey-Bradshaw (HBI) ≤ 4 dla pacjentów z CD i częściowy wskaźnik Mayo (pMayo) ≤ 1 dla pacjentów z UC, bez równoczesnej terapii doustnymi kortykosteroidami. Łagodną aktywność kliniczną zdefiniowano jako HBI 5-7 dla CD i pMayo 2-4 dla UC.

Przed rozpoczęciem leczenia VDZ lub UST, 30 pacjentów (83,3%) było leczonych wcześniej jedną lub więcej zaawansowanych terapii, w tym 30 anty-TNFα, 5 VDZ, 2 UST i 3 inhibitorami kinazy Janusowej (JAKi). Wśród nich 12 pacjentów (40%) przerwało wcześniejszą zaawansowaną terapię z powodu pierwotnego niepowodzenia, 14 pacjentów (46,7%) z powodu wtórnej utraty odpowiedzi, a 4 pacjentów z powodu nietolerancji (13,3%). Tylko 6 pacjentów (16,7%) nie otrzymało żadnej zaawansowanej terapii przed VDZ lub UST.

Jakie wyniki przyniosła analiza?

W trakcie całego okresu obserwacji (mediana 20 miesięcy) połowa pacjentów (50%) doświadczyła nawrotu IBD wymagającego ponownego leczenia biologicznego. Odsetek nawrotów zwiększał się z czasem po przerwaniu terapii biologicznej: 80% pacjentów z IBD utrzymało remisję bez leczenia biologicznego po 12 miesiącach, 58,5% po 24 miesiącach, 53,6% po 36 miesiącach i tylko 48,3% po 48 miesiącach.

Co ciekawe, analiza Kaplana-Meiera wykazała istotną różnicę w utrzymaniu remisji bez leków biologicznych między typami IBD. Pacjenci z UC mieli wyższe wskaźniki nawrotów w porównaniu do pacjentów z CD (log-rank p = 0,049). Po 12 miesiącach 100% pacjentów z CD utrzymało remisję bez leczenia biologicznego, w porównaniu do 70% pacjentów z UC. Po 48 miesiącach wartości te wynosiły odpowiednio 70% dla CD i 40% dla UC.

Badacze zauważyli, że ponieważ analiza przeżycia Kaplana-Meiera wykazała statystycznie istotną różnicę między pacjentami z CD i UC, przeprowadzili dalszą analizę charakterystyki wyjściowej między tymi dwiema grupami w celu identyfikacji możliwych czynników zakłócających. Analiza ta wykazała, że czas trwania choroby i wartości CRP na początku badania różniły się między dwiema grupami, z wyższymi wartościami CRP i dłuższym czasem trwania choroby u pacjentów z CD (odpowiednio p = 0,020 i p = 0,002). Analiza regresji Coxa wykazała, że wskaźniki remisji bez leków biologicznych w różnych typach IBD nie miały statystycznie istotnej różnicy po skorygowaniu o wartości CRP i czas trwania choroby na początku badania (p = 0,143).

Czy można przewidzieć, którzy pacjenci są bardziej narażeni na nawrót choroby po odstawieniu leczenia biologicznego? Badacze przeprowadzili analizę regresji Coxa, która nie wykazała istotnych statystycznie czynników predykcyjnych nawrotu. Płeć, wiek, palenie tytoniu i typ IBD nie pozwalały przewidzieć ryzyka nawrotu. Podobnie, ryzyko nawrotu było niezależne od rodzaju odstawionego leku biologicznego (VDZ lub UST), czasu trwania leczenia czy wcześniejszej eskalacji terapii.

Warto zauważyć, że nie znaleziono również żadnego związku między ryzykiem nawrotu a wartościami CRP, kalprotektyny w kale, aktywnością kliniczną choroby w momencie odstawienia leku, aktywnością endoskopową czy remisją histologiczną. Co interesujące, wszystkich 3 pacjentów z remisją histologiczną doświadczyło nawrotu po przerwaniu leczenia.

“W naszym badaniu nie znaleźliśmy żadnego związku między ryzykiem nawrotu a wartościami CRP, kalprotektyny w kale, aktywnością kliniczną choroby w momencie odstawienia leku, aktywnością endoskopową czy remisją histologiczną” – podkreślają autorzy, co stoi w kontraście z niektórymi badaniami dotyczącymi odstawienia anty-TNFα, gdzie niskie wartości CRP i kalprotektyny były związane z niższym ryzykiem nawrotu.

Jak skuteczne było ponowne leczenie?

Spośród 18 pacjentów, którzy doświadczyli nawrotu i wymagali ponownego leczenia, 2 pacjentów (11,1%) było ponownie leczonych infliksymabem (IFX), 5 pacjentów (27,8%) ustekinumabem, a 9 pacjentów (50,0%) wedolizumabem. Guselkumab zastosowano u 1 pacjenta (5,6%), a risankizumab u 1 pacjenta (5,6%). Ponowne leczenie było skuteczne u 15 pacjentów (83,3%), którzy osiągnęli remisję kliniczną bez sterydów po 12 miesiącach; było nieskuteczne tylko u 3 pacjentów (18,7%).

Wśród 13 pacjentów, którzy przerwali leczenie VDZ i doświadczyli nawrotu, 9 pacjentów (69,0%) było ponownie leczonych tym samym lekiem, osiągając remisję kliniczną bez sterydów w 7 przypadkach (88,0%). W grupie pacjentów, którzy przerwali leczenie UST i doświadczyli nawrotu, jeden pacjent był ponownie leczony tym samym lekiem biologicznym i osiągnął remisję kliniczną bez sterydów po 12 miesiącach ponownego leczenia.

Autorzy zauważają, że wskaźniki nawrotu u pacjentów, którzy przerwali leczenie biologiczne w trakcie remisji, nie są znacząco wyższe od wskaźników nawrotu u pacjentów kontynuujących leczenie biologiczne mimo remisji (gdzie około 10-15% doświadcza nawrotu po 12 miesiącach leczenia, a około 30% po 24 miesiącach). Biorąc pod uwagę, że większość pacjentów, którzy doświadczają nawrotu po przerwaniu leczenia biologicznego, odzyskuje remisję kliniczną po ponownym leczeniu, strategia “wakacji terapeutycznych” mogłaby być rozważana w postępowaniu z pacjentami z IBD.

Jakie były ograniczenia badania?

Badanie ma kilka ograniczeń, w tym stosunkowo małą liczbę włączonych pacjentów, brak grupy kontrolnej, retrospektywny charakter zbierania danych oraz heterogeniczność w raportowaniu wyników kolonoskopii i biopsji. Jak zauważają autorzy: “Identyfikacja pacjentów, którzy przerywają terapię celowaną podczas remisji, jest trudna, ponieważ leczenie jest zazwyczaj kontynuowane do momentu niepowodzenia lub utraty odpowiedzi lub wystąpienia zdarzeń niepożądanych.” Ponadto, kolonoskopie były wykonywane przez różnych operatorów i retrospektywnie oceniane na podstawie dostępnych raportów, co prowadzi do niejednorodności w raportowaniu. Biopsje analizowane nie były ponownie oceniane przez tego samego patologa, co skutkowało niejednorodnymi raportami. Wreszcie, poziomy trough leków nie były dostępne.

Jednak jego siłą jest fakt, że pacjenci pochodzą z wielu ośrodków, co pomaga uniknąć błędu selekcji, a okres obserwacji jest stosunkowo długi, co pozwala ocenić średnio- i długoterminowy przebieg choroby. Dodatkowo, pomimo ograniczonej wielkości próby, jest to drugie badanie na świecie dotyczące przerwania leczenia VDZ podczas remisji i pierwsze, które uwzględnia przerwanie leczenia UST. Jest to również pierwsze badanie analizujące wskaźnik ponownego leczenia po przerwaniu stosowania tych leków biologicznych, po okresie leczenia trwającym co najmniej 12 miesięcy.

Jak wdrożyć strategię „wakacji terapeutycznych”?

Czy można więc bezpiecznie przerwać leczenie biologiczne u pacjentów z IBD w remisji? Badanie potwierdza, że pacjenci, którzy przerwali leczenie VDZ lub UST podczas remisji, mieli znaczący wskaźnik nawrotów prowadzących do ponownego leczenia, z 41,5% wskaźnikiem ponownego leczenia 2 lata po przerwaniu.

Jakie wnioski praktyczne płyną z tego badania dla lekarzy? Po pierwsze, pacjenci z UC mogą wykazywać wcześniejsze kliniczne objawy nawrotu choroby w porównaniu do pacjentów z CD. Po drugie, ponowne leczenie po nawrocie jest skuteczne u większości pacjentów, co czyni “wakacje terapeutyczne” możliwą strategią, przynajmniej dla części pacjentów.

Czy można zidentyfikować pacjentów, którzy skorzystają z przerwania leczenia biologicznego? Na to pytanie badanie nie daje jednoznacznej odpowiedzi. Konieczne są dalsze badania, najlepiej prospektywne, z większą liczbą pacjentów i grupą kontrolną, aby osiągnąć bardziej obiektywną ocenę wskaźników nawrotu i czynników predykcyjnych.

Jednak biorąc pod uwagę wysoką skuteczność ponownego leczenia (83,3% pacjentów odzyskuje remisję po roku), strategia “wakacji terapeutycznych” może być rozważana u wybranych pacjentów, szczególnie tych z długotrwałą remisją, bez czynników ryzyka nawrotu i preferujących przerwanie leczenia.

To badanie stanowi ważny krok w kierunku lepszego zrozumienia konsekwencji odstawienia nowoczesnych terapii biologicznych u pacjentów z IBD. Jest to drugie na świecie badanie dotyczące odstawienia VDZ podczas remisji i pierwsze, które uwzględnia odstawienie UST. Jest to również pierwsze badanie analizujące wskaźnik ponownego leczenia po odstawieniu tych leków biologicznych, po okresie leczenia trwającym co najmniej 12 miesięcy.

Warto podkreślić, że decyzja o przerwaniu leczenia biologicznego powinna być zawsze zindywidualizowana i uwzględniać wiele czynników, w tym preferencje pacjenta, długość trwania leczenia, przestrzeganie zaleceń terapeutycznych oraz koszty. Jak zauważają autorzy, selektywne odstawienie VDZ i UST jest szczególnie interesujące z kilku powodów: rosnąca liczba pacjentów poddawanych terapii biologicznej przyczynia się do wzrostu kosztów opieki zdrowotnej; przestrzeganie długoterminowego leczenia jest ogólnie niskie, co często prowadzi do suboptymalnych wyników leczenia; a chociaż terapia jest skuteczna i bezpieczna, długoterminowe leczenie nie jest całkowicie wolne od zdarzeń niepożądanych.

Interesującym aspektem badania jest obserwacja, że nawroty po odstawieniu leków biologicznych nie są drastycznie częściej występujące niż u pacjentów kontynuujących terapię mimo remisji. “Wiadomo z literatury, że około 10-15% pacjentów, którzy kontynuują leczenie biologiczne mimo remisji, doświadczy nawrotu po 12 miesiącach leczenia, a odsetek ten wzrasta do około 30% po 24 miesiącach” – zauważają autorzy. W badanej grupie pacjentów, którzy przerwali leczenie podczas remisji, wskaźniki te wynoszą 20% po 12 miesiącach i 41,5% po 24 miesiącach – różnica nie jest aż tak dramatyczna, jak mogłoby się wydawać.

Czy warto zatem ryzykować odstawieniem skutecznej terapii? Odpowiedź na to pytanie zależy od wielu czynników, w tym od ryzyka nawrotu u konkretnego pacjenta, potencjalnych korzyści z przerwania leczenia (np. zmniejszenie ryzyka zdarzeń niepożądanych, poprawa jakości życia, redukcja kosztów) oraz prawdopodobieństwa skuteczności ponownego leczenia w przypadku nawrotu.

Badanie dostarcza cennych informacji na temat tego ostatniego aspektu – 83,3% pacjentów, którzy doświadczyli nawrotu po odstawieniu leczenia biologicznego, odzyskało remisję kliniczną bez sterydów po ponownym leczeniu. Co więcej, ponowne leczenie tym samym lekiem biologicznym było skuteczne u większości pacjentów (88% w przypadku VDZ i 100% w przypadku UST, choć w tym drugim przypadku była to tylko jedna osoba).

Czy pacjenci z IBD mogą więc liczyć na “wakacje” od leków biologicznych? Badanie sugeruje, że dla niektórych z nich może to być realna opcja, ale decyzja powinna być zawsze podejmowana indywidualnie, po dokładnym rozważeniu potencjalnych korzyści i ryzyka, oraz w ścisłej współpracy między lekarzem a pacjentem.

Podsumowanie

Badanie wieloośrodkowe przeprowadzone we Włoszech analizowało skutki przerwania terapii biologicznej wedolizumabem (VDZ) lub ustekinumabem (UST) u 36 pacjentów z nieswoistymi zapaleniami jelit (IBD). W trakcie obserwacji trwającej średnio 20 miesięcy, połowa pacjentów doświadczyła nawrotu choroby wymagającego ponownego leczenia. Odsetek nawrotów zwiększał się z czasem – po 48 miesiącach tylko 48,3% pacjentów utrzymało remisję bez leczenia biologicznego. Pacjenci z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (UC) wykazywali wyższe wskaźniki nawrotów w porównaniu do pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna (CD). Ponowne leczenie okazało się skuteczne u 83,3% pacjentów. Badanie nie zidentyfikowało jednoznacznych czynników predykcyjnych nawrotu choroby, jednak wysoka skuteczność ponownego leczenia sugeruje, że strategia “wakacji terapeutycznych” może być rozważana u wybranych pacjentów, szczególnie tych z długotrwałą remisją.

Bibliografia

Massano Alessandro, Savarino Edoardo Vincenzo, Saibeni Simone, Bezzio Cristina, Bertani Lorenzo, Caviglia Gian Paolo, Vernero Marta, Armandi Angelo and Ribaldone Davide Giuseppe. Relapse Rates and Predictors for Relapse in Ulcerative Colitis and Crohn’s Disease Patients After Discontinuation of Vedolizumab or Ustekinumab: The REVEUS Study. Journal of Clinical Medicine 2025, 14(6), 13-27. DOI: https://doi.org/10.3390/jcm14061793.