Monitorowanie leków biologicznych u dzieci z IBD – nowe spojrzenie na skuteczność

Czy monitorowanie TDM u dzieci z pIBD ma sens?

Monitorowanie terapeutyczne leków biologicznych u dzieci z nieswoistymi zapaleniami jelit – czy jest uzasadnione dla ustekinumabu i wedolizumabu?

Ustekinumab (USTE) i wedolizumab (VEDO) są coraz częściej stosowane u dzieci z nieswoistymi zapaleniami jelit (pIBD), szczególnie u pacjentów, którzy nie uzyskali lub nie utrzymali remisji klinicznej podczas terapii inhibitorami TNF-α, nawet przy zoptymalizowanym dawkowaniu. Choć dla inhibitorów TNF-α zaleca się wczesne, proaktywne monitorowanie terapeutyczne leków (TDM) i optymalizację dawkowania zgodnie z wytycznymi ECCO i ESPGHAN, podobne rekomendacje dla USTE i VEDO nie zostały dotąd jednoznacznie ustalone, zwłaszcza w populacji pediatrycznej.

Międzynarodowy zespół badaczy przeprowadził największe jak dotąd prospektywne badanie obserwacyjne oceniające związek między stężeniami minimalnymi (TL) ustekinumabu i wedolizumabu a poziomem kalprotektyny kałowej (F-CPT) jako obiektywnego markera aktywności choroby. Badanie miało na celu określenie przydatności monitorowania terapeutycznego tych leków w praktyce klinicznej.

Badanie przeprowadzono w jednym ośrodku uniwersyteckim w okresie od stycznia 2020 do czerwca 2024 roku. Włączono do niego 49 pacjentów pediatrycznych leczonych USTE (282 obserwacje) oraz 38 pacjentów leczonych VEDO (359 obserwacji). Jak podkreślają autorzy, jest to “największe prospektywne badanie obserwacyjne oceniające związek między kalprotektyną kałową a stężeniami minimalnymi ustekinumabu i wedolizumabu w surowicy”.

U wszystkich pacjentów rutynowo pobierano próbki surowicy do oznaczenia stężeń minimalnych leków i przeciwciał przeciwlekowych oraz próbki kału do oznaczenia kalprotektyny przed każdym podaniem leku, zarówno w fazie indukcyjnej, jak i podtrzymującej leczenia. Dodatkowo gromadzono dane kliniczne i fenotypowe, które prospektywnie wprowadzano do ogólnokrajowego rejestru terapii biologicznej.

Warto zaznaczyć, że USTE jest zatwierdzony do leczenia łuszczycy u dzieci oraz niedawno również do leczenia umiarkowanie do ciężko aktywnej choroby Leśniowskiego-Crohna (CD) u pacjentów o masie ciała powyżej 40 kg. Natomiast VEDO nadal nie jest oficjalnie zarejestrowany do stosowania w pIBD, choć dane z badań pokazują jego skuteczność i bezpieczeństwo, szczególnie u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (UC).

Charakterystyka pacjentów w badaniu była zróżnicowana. W grupie USTE przeważali pacjenci z CD (86%), podczas gdy w grupie VEDO dominowali pacjenci z UC (66%). Wszyscy pacjenci w grupie USTE mieli wcześniejsze doświadczenie z terapią anty-TNF, natomiast w grupie VEDO 5 pacjentów (13%) otrzymywało ten lek jako pierwszą linię leczenia biologicznego. Mediana wieku w momencie diagnozy wynosiła 9,8 lat (IQR 7,2-11,4) dla grupy USTE i 8,8 lat (IQR 5,5-12,4) dla grupy VEDO.

Czy ustekinumab działa zgodnie z oczekiwaniami?

Jakie są wyniki dla ustekinumabu? W modelu mieszanym obejmującym wszystkie obserwacje (N=282), stężenia minimalne USTE nie wykazywały związku z poziomami logF-CPT (β -0,0133, 95% CI -0,0301-0,0033, p=0,117). Analizując tylko pomiary wykonane w okresie podtrzymania (N=249), związek między TL USTE a logF-CPT pozostał nieistotny statystycznie (β -0,0132, 95% CI -0,0304-0,0038, p=0,13). Co ciekawe, dłuższy czas leczenia USTE był niezależnie związany z niższymi poziomami F-CPT (β -0,0010, 95% CI -0,0015 do -0,0006, p<0,001), co oznacza, że każdy dodatkowy tydzień leczenia USTE wiązał się ze spadkiem poziomu F-CPT o 5,6 μg/g.

Badacze przeprowadzili również analizę kategoryczną, w której wyższe stężenia minimalne USTE w fazie podtrzymania były istotnie związane z F-CPT <250 μg/g (iloraz szans (OR) 1,024, 95% CI 1,022-1,026, p<0,001), ale nie z F-CPT <100 μg/g (OR 1,036, 95% CI 0,979-1,096, p=0,219). Niewykrywalne stężenia USTE nie były związane z wyższym logF-CPT. Warto podkreślić, że przeciwciała przeciwko USTE wykryto jedynie w pięciu obserwacjach u czterech pacjentów, a wszystkie stały się negatywne podczas kolejnych pomiarów.

Czy możemy wyciągnąć z tego praktyczne wnioski? Autorzy sugerują, że wprowadzenie TDM dla USTE w pIBD nie wydaje się uzasadnione, ponieważ nie jest klinicznie użyteczne i generuje dodatkowe koszty. Przeciwciała przeciwko USTE wykryto jedynie w pięciu obserwacjach u czterech pacjentów, co potwierdza obserwacje z wcześniejszych badań o bardzo niskiej częstości ich występowania.

Jakie są dowody na skuteczność wedolizumabu?

Jak wygląda sytuacja dla wedolizumabu? W modelu mieszanym obejmującym wszystkie obserwacje (N=359), stężenia minimalne VEDO były istotnie związane z poziomami logF-CPT (β -0,0158, 95% CI -0,0267 do -0,0046, p=0,005). Związek ten pozostał istotny również w analizie ograniczonej do okresu podtrzymania (N=274, β -0,0173, 95% CI -0,0292 do -0,0053, p=0,005). Podobnie, w modelu kategorycznym, wyższe stężenia minimalne VEDO w fazie podtrzymania były istotnie związane z F-CPT <250 μg/g (OR 1,03, 95% CI 1,005-1,057, p=0,026) oraz z F-CPT <100 μg/g (OR 1,03, 95% CI 1,005-1,057, p=0,026).

W przeciwieństwie do USTE, nie było możliwe ocenianie niewykrywalnych stężeń VEDO, ponieważ nie zidentyfikowano takich przypadków w badanej grupie. Przeciwciała przeciwko VEDO wykryto w 16 obserwacjach u 11 pacjentów, ale wszystkie stały się negatywne podczas kolejnych pomiarów.

Czy można ustalić optymalny poziom VEDO, który przewiduje F-CPT <250 μg/g podczas fazy podtrzymania? Analiza ROC wykazała, że stężenie minimalne VEDO wynoszące 15,1 μg/ml miało najlepszą kombinację czułości (0,82) i swoistości (0,32). Jednak ogólna wartość predykcyjna była bardzo niska (AUC 0,56, 95% CI 0,49-0,63). Podobnie, optymalny poziom VEDO przewidujący F-CPT <100 μg/g wynosił 22,1 μg/ml, ale również z niską wartością predykcyjną (AUC 0,57, 95% CI 0,51-0,64).

Badacze przeprowadzili również analizę kwartylową stężeń minimalnych VEDO, która nie wykazała wyraźnej liniowej zależności z poziomami logF-CPT, a wartości we wszystkich kwartylach znacznie się nakładały.

Interesującym aspektem badania była analiza potencjalnych czynników zakłócających. W przypadku VEDO, w przeciwieństwie do USTE, czas trwania leczenia nie był niezależnie związany z niższymi poziomami F-CPT ani w modelu liniowym (β -0,0005, 95% CI -0,001-0, p=0,066), ani kategorycznym (OR 1,001, 95% CI 0,999-1,003, p=0,205).

Czy analiza metodologiczna umacnia wiarygodność badań?

Czy te wyniki mają potwierdzenie w innych badaniach? Dane dotyczące monitorowania terapeutycznego VEDO w populacji pediatrycznej są niejednoznaczne. W badaniu VEDOKIDS nie wykazano związku między stężeniami VEDO a remisją kliniczną bez steroidów w tygodniu 6 lub 14. Z kolei model farmakokinetyczny oparty na 312 stężeniach VEDO od 129 dzieci wykazał, że zwiększony klirens leku był związany z niższymi wskaźnikami głębokiej remisji biochemicznej w 30. tygodniu.

Jakie są mocne strony tego badania? Autorzy podkreślają włączenie dużej liczby prospektywnie zebranych powtarzanych pomiarów zarówno podczas terapii indukcyjnej, jak i podtrzymującej u dzieci z pIBD, wykorzystanie poziomu F-CPT jako obiektywnego markera aktywności choroby oraz standaryzację podejścia klinicznego w ramach jednego ośrodka pIBD.

Autorzy zauważają jednak pewne ograniczenia badania. Nie wszystkie analizy mogły być przeprowadzone szczegółowo ze względu na brakujące dane, szczególnie z wizyt, podczas których wykonywano jedynie aplikację leku, bez pełnej oceny klinicznej pacjenta. Ponieważ informacje o odpowiedzi lub niepowodzeniu, aktywnej lub nieaktywnej chorobie, OB i CRP nie były dostępne dla wszystkich obserwacji, jako główny punkt końcowy wykorzystano wyłącznie ocenę związku między TL a poziomami F-CPT. Badacze przyznają, że takie podejście może nie w pełni odzwierciedlać całościowy scenariusz kliniczny i proces podejmowania decyzji.

Czy obecne wyniki wpływają na decyzje terapeutyczne?

Czy wyniki te zmieniają praktykę kliniczną? Badanie dostarcza wartościowych danych na temat przydatności monitorowania terapeutycznego ustekinumabu i wedolizumabu u dzieci z nieswoistymi zapaleniami jelit. W przypadku USTE, TDM nie wydaje się przynosić korzyści klinicznych. Dla VEDO, choć istnieje związek między stężeniami leku a aktywnością choroby, trudno jest ustalić użyteczne klinicznie wartości progowe.

Co to oznacza dla decyzji terapeutycznych? Czy powinniśmy rutynowo monitorować stężenia tych leków u dzieci z pIBD? Wyniki sugerują, że regularne TDM dla USTE i VEDO obecnie nie jest uzasadnione. Jak podkreślają autorzy: “USTE TLs nie wydają się być związane z poziomami F-CPT, podczas gdy VEDO wykazuje silniejsze dowody na związek, ale trudno jest zdefiniować użyteczne wartości progowe TLs. Jednak w przypadku obu leków wykonywanie rutynowego TDM nie wydaje się obecnie uzasadnione”.

Przeciwciała przeciwlekowe są rzadko wykrywane zarówno w przypadku USTE, jak i VEDO i prawdopodobnie nie odgrywają istotnej roli klinicznej. Z tego punktu widzenia, regularne monitorowanie przeciwciał przeciwko któremukolwiek z leków nie jest istotne klinicznie.

Czy efekt nasycenia VEDO może wpływać na związek między dawkowaniem a efektem klinicznym? Autorzy wspominają, że efekt nasycenia VEDO może odgrywać rolę w związku między dawkowaniem VEDO a efektem klinicznym i/lub laboratoryjnym. Wspiera to teorię, że zależność dawka-odpowiedź nie jest liniowa, co dodatkowo komplikuje ustalenie optymalnych wartości progowych dla TDM.

Badanie to stanowi ważny krok w zrozumieniu farmakokinetyki i farmakodynamiki ustekinumabu i wedolizumabu u dzieci z pIBD. Choć obecnie rutynowe TDM może nie być uzasadnione, dalsze badania mogą pomóc w identyfikacji podgrup pacjentów, którzy mogliby odnieść korzyści z indywidualnego monitorowania i dostosowania dawki.

Podsumowanie

Przeprowadzone badanie, największe jak dotąd prospektywne badanie obserwacyjne w tym zakresie, oceniało zasadność monitorowania terapeutycznego leków (TDM) dla ustekinumabu (USTE) i wedolizumabu (VEDO) u dzieci z nieswoistymi zapaleniami jelit. W badaniu wzięło udział 49 pacjentów leczonych USTE i 38 pacjentów leczonych VEDO. Wyniki wykazały, że w przypadku USTE nie zaobserwowano istotnego związku między stężeniami minimalnymi leku a poziomem kalprotektyny kałowej (F-CPT), natomiast dla VEDO taki związek istniał, choć trudno było ustalić klinicznie użyteczne wartości progowe. Przeciwciała przeciwlekowe wykrywano rzadko w obu przypadkach. Na podstawie wyników badacze konkludują, że rutynowe monitorowanie terapeutyczne dla obu leków nie jest obecnie uzasadnione w praktyce klinicznej, gdyż nie przynosi istotnych korzyści terapeutycznych i generuje dodatkowe koszty.