Vedolizumab vs ustekinumab w chorobie Crohna – wyniki badania EVOLVE

Czy badanie EVOLVE Expansion zmienia nasze podejście do leczenia?

Badanie EVOLVE Expansion przynosi nowe dowody dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania vedolizumabu i ustekinumabu jako leków pierwszego wyboru u pacjentów z chorobą Crohna (CD), analizując wyniki w zależności od czasu trwania choroby. W przypadku pacjentów z wczesną postacią CD (≤2 lat od diagnozy), vedolizumab wykazał znacząco wyższy wskaźnik gojenia błony śluzowej w porównaniu do ustekinumabu w okresie 36 miesięcy obserwacji, co może mieć istotne znaczenie dla długoterminowych wyników leczenia.

Choroba Crohna to przewlekła, nawracająca choroba zapalna jelit wymagająca dożywotniego leczenia. Utrzymujący się stan zapalny może prowadzić do postępującego uszkodzenia przewodu pokarmowego, przy czym około 40% pacjentów z CD wymaga interwencji chirurgicznej w ciągu 10 lat od diagnozy. Wczesne rozpoznanie i szybkie wdrożenie leczenia może zapobiec nieodwracalnym uszkodzeniom jelit i pomóc w zachowaniu jakości życia. Liczne badania kliniczne wykazały korzyści z wczesnego (w ciągu pierwszych 2 lat od diagnozy) rozpoczęcia terapii biologicznej, w tym lepsze utrzymanie remisji i zmniejszenie liczby powikłań związanych z CD.

Badanie EVOLVE Expansion objęło pacjentów z Australii, Belgii i Szwajcarii, którzy rozpoczęli leczenie vedolizumabem lub ustekinumabem jako pierwszym lekiem biologicznym. Vedolizumab, inhibitor integryny α₄β₇ ukierunkowany na jelita, hamuje migrację limfocytów, podczas gdy ustekinumab blokuje interleukiny 12/23 poprzez inhibicję podjednostki p40. Pacjentów podzielono na dwie grupy: z wczesną CD (≤2 lat od diagnozy; n=249) oraz z późną CD (>2 lat od diagnozy; n=371).

Jak interpretować różnice wyników leczenia w zależności od czasu trwania CD?

W grupie pacjentów z wczesną CD nie zaobserwowano istotnych różnic między vedolizumabem a ustekinumabem w skumulowanych wskaźnikach odpowiedzi klinicznej (81,6% vs 80,7%) ani remisji klinicznej (87,9% vs 85,0%) w ciągu 36 miesięcy. Jednakże, gojenie błony śluzowej było znacząco wyższe w grupie leczonej vedolizumabem zarówno po 24 miesiącach (86,9% vs 57,8%; p=0,02), jak i po 36 miesiącach (92,3% vs 89,0%; p=0,03). Nie zaobserwowano istotnych różnic w utrzymaniu leczenia (64,9% vs 78,1%) ani w odsetku pacjentów wymagających eskalacji dawki (19,5% vs 21,6%).

U pacjentów z późną CD również nie stwierdzono istotnych różnic w odpowiedzi klinicznej (83,7% vs 86,5%), remisji klinicznej (91,1% vs 90,6%) ani gojeniu błony śluzowej (89,4% vs 87,2%). Natomiast utrzymanie leczenia było znacząco wyższe w grupie leczonej ustekinumabem w porównaniu do vedolizumabu po 12, 24 i 36 miesiącach. Odsetek pacjentów wymagających eskalacji dawki był istotnie wyższy w grupie vedolizumabu (25,3% vs 9,7%; p=0,003).

W zakresie bezpieczeństwa, ryzyko wystąpienia pierwszych poważnych zdarzeń niepożądanych (SAE) oraz poważnych infekcji (SI) było podobne w obu grupach, zarówno u pacjentów z wczesną, jak i późną CD. Wskaźniki wykorzystania zasobów opieki zdrowotnej, w tym zaostrzeń CD, operacji związanych z CD oraz hospitalizacji związanych z CD, również nie różniły się istotnie między grupami leczenia w obu kohortach.

Czy charakterystyka pacjentów wpływa na wybór terapii?

Warto zwrócić uwagę na charakterystykę wyjściową pacjentów. W grupie z wczesną CD, 18 ze 141 pacjentów leczonych vedolizumabem przeszło łącznie 24 operacje związane z CD, a 9 ze 108 pacjentów leczonych ustekinumabem miało 9 operacji związanych z CD. Najczęstszymi typami operacji przed rozpoczęciem leczenia były resekcja jelita krętego i okrężnicy (vedolizumab 66,7%; ustekinumab 55,6%) oraz odwrócenie ileostomii (vedolizumab 16,7%; ustekinumab 0%). W grupie z późną CD, 52 z 203 pacjentów leczonych vedolizumabem przeszło 82 operacje związane z CD, a 51 ze 168 pacjentów leczonych ustekinumabem miało 87 operacji. Zaobserwowano szerszy zakres operacji w tej grupie, w tym resekcję jelita krętego i okrężnicy, segmentową resekcję jelita cienkiego i inne zabiegi.

Istotnym aspektem badania było również stosowanie terapii towarzyszących. W momencie rozpoczęcia leczenia biologicznego część pacjentów była zależna od kortykosteroidów (wczesna CD: vedolizumab 19,9%, ustekinumab 13,9%; późna CD: vedolizumab 15,8%, ustekinumab 8,9%). W grupie z wczesną CD, 14,9% pacjentów leczonych vedolizumabem i 14,8% pacjentów leczonych ustekinumabem uzupełniło leczenie podstawowe kortykosteroidami, podczas gdy 36,2% pacjentów leczonych vedolizumabem i 25,9% pacjentów leczonych ustekinumabem przerwało stosowanie kortykosteroidów. W grupie z późną CD, 17,2% pacjentów leczonych vedolizumabem i 6,0% pacjentów leczonych ustekinumabem uzupełniło leczenie podstawowe kortykosteroidami, a 24,1% pacjentów leczonych vedolizumabem i 11,9% pacjentów leczonych ustekinumabem przerwało ich stosowanie.

Co istotne, w grupie z wczesną CD, 42,6% pacjentów leczonych vedolizumabem i 44,4% pacjentów leczonych ustekinumabem nie wymagało terapii niebiologicznej (w tym steroidów) w okresie po rozpoczęciu leczenia. W grupie z późną CD, odsetek ten wynosił odpowiednio 45,8% i 51,2%. Przed rozpoczęciem leczenia biologicznego, 31,9% pacjentów leczonych vedolizumabem i 42,6% pacjentów leczonych ustekinumabem w grupie z wczesną CD stosowało leki immunomodulujące lub immunosupresyjne. Tylko 2,8% pacjentów w obu grupach leczenia uzupełniło terapię biologiczną tymi lekami, podczas gdy 6,4% pacjentów leczonych vedolizumabem i 11,1% pacjentów leczonych ustekinumabem przerwało ich stosowanie.

Jakie mechanizmy działania wpływają na długoterminową skuteczność leczenia?

Wyniki badania wskazują, że zarówno vedolizumab, jak i ustekinumab są wysoce skuteczne w leczeniu pacjentów z wczesną i późną CD. Jednakże vedolizumab może oferować przewagę w zakresie gojenia błony śluzowej u pacjentów z wczesną CD, co jest istotnym długoterminowym celem leczenia mogącym korzystnie wpływać na naturalny przebieg choroby. Specyficzny mechanizm działania vedolizumabu, polegający na hamowaniu migracji limfocytów T pamięci z przestrzeni naczyniowej do zapalnie zmienionej błony śluzowej jelit, może przyczyniać się do zmniejszenia stanu zapalnego poprzez zapobieganie napływowi nowych komórek pamięci i lokalnej różnicowaniu komórek efektorowych.

Z kolei ustekinumab wykazał wyższe wskaźniki utrzymania leczenia, szczególnie u pacjentów z późną CD, co może być związane z drogą podania (podskórną podczas leczenia podtrzymującego, w przeciwieństwie do dożylnego podawania vedolizumabu). Preferencje klinicystów i pacjentów dotyczące podskórnego podawania leków, umożliwiającego samodzielne stosowanie w domu, mogły wpłynąć na te wyniki. Warto zauważyć, że w badaniu EVOLVE Expansion większość pacjentów (vedolizumab 91,6%; ustekinumab 91,3%) otrzymywała dawki podtrzymujące co 8 tygodni, a tylko niewielki odsetek pacjentów otrzymywał dawki co 12 tygodni (vedolizumab 0,9%; ustekinumab 2,2%).

W badaniu obserwowano niskie wskaźniki pierwszych poważnych zdarzeń niepożądanych (vedolizumab 4,3%-5,8%; ustekinumab 5,2%-5,6%) i pierwszych poważnych infekcji (vedolizumab 0,9%-1,8%; ustekinumab 0,3%-0,5%) dla obu terapii, co jest zgodne z wcześniejszymi badaniami klinicznymi, które wykazały ogólnie dobrą tolerancję długoterminowej terapii vedolizumabem lub ustekinumabem.

Jakie wnioski płyną z retrospektywnego badania?

Warto zauważyć, że badanie miało pewne ograniczenia, w tym retrospektywny charakter, brak randomizacji, brak porównania z lekami anty-TNF oraz różnice w dostępności danych dotyczących skuteczności w dokumentacji medycznej pacjentów. Ze względu na retrospektywny charakter badania, jakość danych różniła się między ośrodkami, a oceny skuteczności dla niektórych pacjentów nie były tak rygorystyczne jak w kontrolowanych badaniach klinicznych (np. dane endoskopowe nie były dostępne dla około 39% pacjentów w grupach z wczesną i późną CD). Ponadto, nie przeprowadzono porównań statystycznych między podgrupami z wczesną i późną CD, więc wszelkie różnice między tymi podgrupami mają charakter hipotezy.

Podsumowując, zarówno vedolizumab, jak i ustekinumab można uznać za skuteczne opcje leczenia pacjentów z wczesną i późną CD. Wybór konkretnego leku powinien uwzględniać indywidualne cechy pacjenta, cele terapeutyczne oraz preferencje dotyczące drogi podania. U pacjentów z wczesną CD, gdzie gojenie błony śluzowej jest priorytetem, vedolizumab może stanowić preferowaną opcję, podczas gdy ustekinumab może być korzystniejszy, gdy istotne jest długoterminowe utrzymanie leczenia, szczególnie u pacjentów z późną CD.

Podsumowanie

Badanie EVOLVE Expansion analizowało skuteczność vedolizumabu i ustekinumabu jako leków pierwszego wyboru u pacjentów z chorobą Crohna, z podziałem na wczesną (≤2 lat) i późną (>2 lat) postać choroby. W przypadku wczesnej choroby Crohna vedolizumab wykazał znacząco wyższy wskaźnik gojenia błony śluzowej w porównaniu do ustekinumabu, szczególnie po 24 i 36 miesiącach leczenia. U pacjentów z późną postacią choroby ustekinumab charakteryzował się lepszym wskaźnikiem utrzymania leczenia. Oba leki wykazały podobną skuteczność w zakresie odpowiedzi klinicznej i remisji, a także porównywalny profil bezpieczeństwa. Wyniki sugerują, że wybór terapii powinien być dostosowany do indywidualnych potrzeb pacjenta, z uwzględnieniem czasu trwania choroby i priorytetowych celów leczenia.