Ustekinumab w pediatrycznym CD: skuteczność i bezpieczeństwo

Ustekinumab – inhibitor podjednostki p40 interleukiny-12 i -23 – jest pierwszym lekiem biologicznym zatwierdzonym przez FDA w leczeniu dorosłych z chorobą Leśniowskiego-Crohna (CD). U dzieci stosowany jest poza wskazaniami rejestracyjnymi, a dane dotyczące jego skuteczności i bezpieczeństwa w tej grupie wiekowej pozostają ograniczone. Dotychczasowe badania obejmowały małe grupy pacjentów, krótki czas obserwacji i zmienne charakterystyki chorych, co utrudniało ocenę rzeczywistej wartości terapeutycznej ustekinumabu w pediatrii.

Autorzy badania z Children’s Hospital of Philadelphia i Mount Sinai Icahn School of Medicine przeprowadzili retrospektywną analizę obejmującą 101 dzieci i młodzieży z CD leczonych ustekinumabem w latach 2015-2020. Mediana wieku pacjentów w momencie rozpoczęcia terapii wynosiła 16,4 lat (zakres: 8,3-18,1), a mediana czasu trwania choroby – 4,4 roku. Większość pacjentów (85%) była wcześniej leczona przynajmniej jednym inhibitorem TNF, przy czym 34% otrzymało dwa lub trzy różne leki anty-TNF przed włączeniem ustekinumabu. Tylko 14% pacjentów było dotychczas nieleczonych biologicznie.

Celem badania była ocena rzeczywistej skuteczności, bezpieczeństwa i długoterminowej trwałości odpowiedzi na leczenie ustekinumabem u dzieci z CD, ze szczególnym uwzględnieniem częstości osiągania remisji wolnej od steroidów po roku terapii oraz czynników przewidujących sukces terapeutyczny.

Jak zaprojektowano badanie i kogo włączono do analizy?

Do badania włączono dzieci i młodzież z rozpoznaniem CD według klasyfikacji paryskiej, u których stwierdzono aktywną chorobę w momencie rozpoczęcia terapii ustekinumabem. Aktywność choroby definiowano jako skrócony pediatryczny wskaźnik aktywności CD (sPCDAI) ≥15, CRP ≥1,5 mg/dL i/lub kalprotektynę kałową (FC) ≥250 mcg/g. Wszyscy pacjenci musieli otrzymać indukcyjną dawkę dożylną i kontynuować leczenie przez co najmniej 6 miesięcy.

Dane zbierano retrospektywnie z dokumentacji medycznej w punkcie wyjściowym oraz co 6 miesięcy przez okres do 36 miesięcy po rozpoczęciu terapii. Pierwszorzędowym punktem końcowym była częstość remisji klinicznej wolnej od steroidów po roku leczenia. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały remisję kliniczną, remisję biochemiczną, niepowodzenie leku oraz eskalację dawkowania.

Remisję wolną od steroidów definiowano jako sPCDAI <15 bez jednoczesnego stosowania kortykosteroidów w ciągu ostatnich 30 dni. Remisję kliniczną określano jako sPCDAI <15, natomiast remisję biochemiczną jako CRP <1,0 mg/dL i FC <250 mcg/g. Eskalację dawki definiowano jako skrócenie odstępów między podaniami (do 4 lub 6 tygodni), dodanie infuzji dożylnej lub zwiększenie dawki leku.

Jaką skuteczność wykazał ustekinumab w leczeniu pediatrycznego CD?

Po roku terapii 80% pacjentów z dostępnymi danymi (59/76) osiągnęło remisję kliniczną wolną od steroidów – pierwszorzędowy punkt końcowy badania. Równocześnie 80% pacjentów było w remisji klinicznej, a 59% (38/64 z dostępnymi badaniami) osiągnęło remisję biochemiczną. Mediana czasu do osiągnięcia remisji wolnej od steroidów wynosiła 2,7 miesiąca.

Analiza parametrów laboratoryjnych wykazała istotną poprawę w ciągu pierwszego roku: zaobserwowano znaczące zmniejszenie sPCDAI, CRP, OB oraz wzrost stężenia albumin i hemoglobiny (wszystkie p<0,01). W podgrupie pacjentów dotychczas nieleczonych biologicznie wyniki były jeszcze lepsze – 86% osiągnęło remisję kliniczną i wolną od steroidów po roku, choć remisję biochemiczną osiągnęło tylko 36% z tej grupy.

W ostatnim punkcie obserwacji (mediana 16,6 miesiąca) 67% pacjentów pozostawało w remisji wolnej od steroidów, 67% w remisji klinicznej, a 57% w remisji biochemicznej. Wśród pacjentów dotychczas nieleczonych biologicznie aż 93% utrzymywało remisję wolną od steroidów przy ostatniej kontroli. W pierwszym roku terapii 18 pacjentów wymagało hospitalizacji, a 22 przeszło procedury chirurgiczne. Do końca obserwacji liczby te wzrosły odpowiednio do 20 i 23 pacjentów.

Które czynniki przewidują sukces terapeutyczny?

Analiza regresji logistycznej zidentyfikowała dwa kluczowe czynniki związane ze zmniejszonym prawdopodobieństwem osiągnięcia remisji wolnej od steroidów w pierwszym roku. Obecność choroby zwężającej i/lub penetrującej wiązała się z 89% redukcją szans na remisję (OR: 0,11; 95% CI: 0,02-0,44). Dodatkowo, wyższy wyjściowy sPCDAI był niezależnym czynnikiem przewidującym gorszą odpowiedź – każdy punkt wzrostu sPCDAI zmniejszał szanse na remisję o 8% (OR: 0,92; 95% CI: 0,85-0,98).

Te wyniki sugerują, że pacjenci z łagodniejszą aktywnością choroby w momencie rozpoczęcia terapii oraz ci bez powikłań strukturalnych mają większe szanse na osiągnięcie długoterminowej remisji. Obserwacja ta może mieć istotne znaczenie dla sekwencjonowania terapii biologicznych w pediatrycznym CD – wczesne włączenie ustekinumabu, zanim dojdzie do rozwoju agresywnych postaci choroby, może poprawić wyniki leczenia.

Jak często wymagana była eskalacja dawki i jakie przyniosła efekty?

Eskalacja dawkowania okazała się częstym zjawiskiem – 71 pacjentów (70%) wymagało intensyfikacji terapii w trakcie obserwacji. Większość eskalacji nastąpiła w pierwszym roku, przy czym 50% pacjentów wymagało zwiększenia dawki w ciągu 12 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Najczęstszą formą eskalacji było skrócenie odstępów między podaniami – 67 pacjentów (94,4%) zwiększyło częstotliwość podawania, z czego 82,1% przeszło z odstępów 8-tygodniowych na 4-tygodniowe, a 17,9% na 6-tygodniowe.

Główne przyczyny eskalacji obejmowały częściową odpowiedź z utrzymującymi się objawami (53,5%) oraz przełomowe nasilenie objawów (14,1%). Dziewięciu pacjentów otrzymało drugą infuzję dożylną, a jeden pacjent miał zwiększoną dawkę podskórną z 45 do 90 mg. Istotne jest, że wyjściowe parametry kliniczne i biochemiczne (sPCDAI, CRP, OB, kalprotektyna) nie różniły się istotnie między pacjentami, którzy wymagali eskalacji, a tymi, którzy jej nie potrzebowali.

Po eskalacji dawki 70% pacjentów osiągnęło remisję kliniczną, a 69% remisję wolną od steroidów w ostatnim punkcie obserwacji. Co szczególnie istotne, 89% pacjentów po eskalacji pozostawało na ustekinumabie w ciągu 6 miesięcy, a 65% kontynuowało terapię do końca okresu obserwacji. Mediana czasu obserwacji po eskalacji wynosiła 6,4 miesiąca, co wskazuje na dobrą trwałość odpowiedzi po intensyfikacji leczenia.

Czy stężenia ustekinumabu korelują z odpowiedzią kliniczną?

Stężenia dolinowe ustekinumabu oznaczono u 49 pacjentów (48,5%), przy czym niektórzy mieli wykonane więcej niż jedno oznaczenie w trakcie obserwacji. Zdecydowana większość oznaczeń (78%) została wykonana w 6. miesiącu lub później. Najczęstszym powodem oznaczenia stężenia była aktywna choroba przejawiająca się objawami klinicznymi, zmianami biochemicznymi lub endoskopowymi. Tylko 10 oznaczeń wykonano proaktywnie, w ramach rutynowego monitorowania.

Analiza wykazała istotną korelację między stężeniem leku a odpowiedzią kliniczną. Mediana stężenia u pacjentów w remisji klinicznej była znacząco wyższa niż u tych bez remisji: 8,2 µg/mL (IQR: 5,2-12,0) vs 3,4 µg/mL (IQR: 2,9-5,4); p<0,01. Dodatkowo, pacjenci którzy wymagali eskalacji lub u których ostatecznie przerwano leczenie ustekinumabem, mieli istotnie niższe stężenia dolinowe leku.

Analiza korelacji Pearsona wykazała umiarkowaną dodatnią korelację (r=0,4) między stężeniem ustekinumabu a osiągnięciem remisji wolnej od steroidów. Te obserwacje, choć eksploracyjne i obciążone możliwością wpływu wskazania na wynik, sugerują potencjalną rolę terapeutycznego monitorowania stężeń leku w optymalizacji terapii ustekinumabem u dzieci. Jednak autorzy podkreślają, że ze względu na ograniczenia badania nie można jeszcze ustalić wartości progowych do zastosowania w praktyce klinicznej.

Jak bezpieczny był ustekinumab i jak często dochodziło do niepowodzenia terapii?

Ustekinumab wykazał korzystny profil bezpieczeństwa w badanej populacji pediatrycznej. Łącznie tylko 7 pacjentów (6,9%) doświadczyło działań niepożądanych po medianie 7,3 miesiąca leczenia. Zaobserwowane zdarzenia obejmowały: zakażenia (2 pacjentów), bóle głowy (2 pacjentów – jeden po indukcji dożylnej samoistnie ustępujący, drugi ból napięciowy trwający miesiąc), reakcje nadwrażliwości po podaniu podskórnym (2 pacjentów) oraz wysypkę egzematyczną zauszną (1 pacjent), która ustąpiła po zastosowaniu kortykosteroidów miejscowych.

Co szczególnie istotne, żaden z pacjentów nie przerwał terapii z powodu działań niepożądanych, a w całym okresie obserwacji nie zgłoszono poważnych zdarzeń niepożądanych. Ten profil bezpieczeństwa jest zgodny z danymi z wcześniejszych badań pediatrycznych i potwierdza dobrą tolerancję ustekinumabu w tej grupie wiekowej.

Niepowodzenie terapii ustekinumabem wystąpiło u 28% pacjentów w pierwszym roku i u 38% do końca obserwacji. Wśród przyczyn przerwania leczenia dominowały pierwotny brak odpowiedzi (28%) oraz wtórna utrata odpowiedzi (40%). W grupie pacjentów dotychczas nieleczonych biologicznie odsetek niepowodzeń był znacząco niższy – tylko 21,4% przerwało leczenie do końca obserwacji, co dodatkowo podkreśla potencjalne korzyści z wcześniejszego włączenia ustekinumabu w algorytmie terapeutycznym.

Co te wyniki oznaczają dla praktyki klinicznej w pediatrii?

Badanie dostarcza najszerszych jak dotąd dowodów na skuteczność i bezpieczeństwo ustekinumabu w leczeniu pediatrycznego CD, z medianą obserwacji wynoszącą 16,6 miesiąca i obserwacją sięgającą 36 miesięcy. Wysoka skuteczność w osiąganiu remisji wolnej od steroidów (80% po roku) przy jednoczesnym korzystnym profilu bezpieczeństwa wspiera pozycję ustekinumabu jako wartościowej opcji terapeutycznej u dzieci z CD, szczególnie u pacjentów dotychczas nieleczonych biologicznie lub z łagodniejszą aktywnością choroby.

Kluczowym wnioskiem praktycznym jest częsta potrzeba eskalacji dawkowania – 70% pacjentów wymagało intensyfikacji terapii, głównie w pierwszym roku leczenia. Eskalacja okazała się skuteczna w odzyskiwaniu odpowiedzi, co sugeruje, że wczesna intensyfikacja może być korzystną strategią u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na standardowe dawkowanie. Wyższe stężenia ustekinumabu korelowały z lepszymi wynikami klinicznymi, choć potrzebne są dalsze badania dla określenia optymalnych wartości docelowych.

Pacjenci z bardziej agresywnymi postaciami choroby (zwężająca/penetrująca) oraz wyższą wyjściową aktywnością mieli gorsze rokowanie, co może przemawiać za wcześniejszym włączeniem ustekinumabu w sekwencji terapeutycznej, zanim dojdzie do progresji do bardziej zaawansowanych postaci choroby. Potrzebne są jednak dalsze wieloośrodkowe badania i dane z badań klinicznych dla pełniejszego zrozumienia optymalnego pozycjonowania ustekinumabu w algorytmie leczenia pediatrycznego CD.