Czy leki biologiczne zmieniają podejście do leczenia CD?
Badanie retrospektywne przeprowadzone w szpitalu Uniwersytetu Miejskiego w Osace oceniło skuteczność leków biologicznych – inhibitorów TNF-α oraz ustekinumabu (UST) – w leczeniu zmian jelita cienkiego u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna (CD). Pacjenci zostali poddani ocenie endoskopowej przy użyciu enteroskopii balonowej (BAE) przed i po wprowadzeniu terapii biologicznej, co umożliwiło bezpośrednią ocenę zmian w jelicie cienkim.
Badana populacja obejmowała 37 pacjentów z CD (18 w grupie anty-TNF i 19 w grupie UST). Grupa leczona UST charakteryzowała się większą liczbą przebytych operacji i mniejszą liczbą przypadków nieleczonych wcześniej biologicznie, co wskazuje na większy odsetek przypadków opornych na leczenie. Poziomy WBC i wskaźniki aktywności endoskopowej (SES-CDa) były istotnie niższe w grupie UST niż w grupie anty-TNF, co sugeruje mniejsze nasilenie stanu zapalnego w tej grupie.
Ocena endoskopowa wykazała, że wskaźnik poprawy aktywności endoskopowej był wyższy w grupie anty-TNF (83,3%) w porównaniu z grupą UST (42,1%). Jednakże, co istotne, 27,8% pacjentów w grupie anty-TNF doświadczyło pogorszenia zwężeń po leczeniu, podczas gdy w grupie UST nie zaobserwowano takiego efektu (0%). Analiza regresji logistycznej potwierdziła, że stosowanie anty-TNF było istotnym czynnikiem związanym z pogorszeniem zwężeń (iloraz szans [OR] 11,7; 95% CI 1,84-230; p=0,028). Wynik ten pozostał istotny po zastosowaniu analizy IPTW (inverse probability of treatment weighting), która pozwoliła na uwzględnienie różnic w charakterystyce wyjściowej pacjentów (OR 25,0; 95% CI 2,55-3640; p=0,035).
Warto zauważyć, że mimo różnic w skuteczności endoskopowej, nie zaobserwowano istotnych różnic w punktacji SES-CDa po wprowadzeniu biologików (p=0,17; anty-TNF: mediana 3,00, IQR 0,0-4,00; UST: mediana 4,00, IQR 2,00-6,00) ani w skumulowanych wskaźnikach utrzymywania się efektów między obiema grupami (p=0,65, test log-rank), co sugeruje, że aktywność zapalenia jelitowego po leczeniu biologicznym może być podobna.
- Inhibitory TNF-α: skuteczniejsza poprawa endoskopowa (83,3%), ale 27,8% pacjentów doświadczyło pogorszenia zwężeń
- Ustekinumab: niższa skuteczność endoskopowa (42,1%), ale 0% przypadków pogorszenia zwężeń
- Analiza molekularna potwierdza, że ustekinumab skuteczniej hamuje włóknienie poprzez redukcję IL-22, TNF-α i TGF-β
Jakie mechanizmy molekularne wpływają na włóknienie jelita?
Aby lepiej zrozumieć mechanizmy molekularne leżące u podstaw tych obserwacji klinicznych, badacze przeprowadzili analizę histologiczną i molekularną resekowanych fragmentów jelita. Barwienie trichromem Massona wykazało niższy wynik włóknienia w nieaktywnym jelicie w grupie UST w porównaniu z grupą anty-TNF. Ekspresja białka kolagenu typu III (COL3A1) była znacząco niższa w grupie UST w porównaniu zarówno z grupą nieleczoną biologicznie, jak i grupą anty-TNF, a ekspresja kolagenu typu I (COL1A1) wykazywała tendencję do niższych wartości w grupie UST.
W aktywnym jelicie poziomy ekspresji białka zarówno COL1A1, jak i COL3A1 były znacząco niższe w grupach UST i anty-TNF niż w grupie nieleczonej biologicznie, co sugeruje, że podawanie anty-TNF i UST może poprawiać włóknienie w aktywnym stanie zapalnym. Jednak barwienie trichromem Massona nie wykazało różnic między trzema grupami, co sugeruje, że ciężki stan zapalny może maskować dokładną ocenę włóknienia.
Na poziomie molekularnym, w nieaktywnym jelicie, poziomy mRNA IL-22 i TNF były znacząco niższe w grupie UST w porównaniu z grupą anty-TNF. Dodatkowo, poziomy transformującego czynnika wzrostu beta 1 (TGFB1) były znacząco niższe zarówno w grupie UST, jak i anty-TNF w porównaniu z grupą nieleczoną biologicznie. W aktywnym jelicie poziomy mRNA IL-22, TNF i TGFB1 były znacząco niższe w grupie UST w porównaniu z grupami anty-TNF i nieleczoną biologicznie.
Barwienie immunohistochemiczne na α-SMA ujawniło znacząco mniejszą liczbę komórek α-SMA-pozytywnych (wskaźnik miofibroblastów) w błonie podśluzowej w grupie UST w porównaniu z grupami anty-TNF i nieleczoną biologicznie, zarówno w aktywnym, jak i nieaktywnym jelicie.
Jak inhibitory TNF-α i UST wpływają na szlaki zapalne?
Wyniki te sugerują, że UST może hamować włóknienie poprzez supresję szlaków Th1 i Th17, co prowadzi do zmniejszenia ekspresji IL-22, TGFB1 i TNF-α, a w konsekwencji do zmniejszenia aktywności miofibroblastów i produkcji kolagenu. UST, jako przeciwciało anty-IL-12/IL-23p40, blokuje IL-12 i IL-23, hamując odpowiednio szlaki Th1 i Th17. Przypuszcza się, że w grupie UST ekspresja TGFB1 może być hamowana przez zmniejszenie ekspresji IL-22 i TNF.
IL-22 ułatwia przekształcanie fibroblastów w miofibroblasty, a TNF-α przyczynia się do akumulacji kolagenu i migracji miofibroblastów. TGF-β jest zaangażowany w włóknienie poprzez działanie na miofibroblasty, a w hodowanych fibroblastach IL-22 i TGF-β działają synergistycznie, indukując włóknienie. Na podstawie tych odkryć autorzy proponują, że zmniejszenie IL-22, TNF-α i TGF-β prowadzi do zmniejszonej aktywności miofibroblastów i zahamowania produkcji kolagenu.
- Blokuje IL-12 i IL-23, hamując szlaki zapalne Th1 i Th17
- Zmniejsza ekspresję kolagenu typu I (COL1A1) i typu III (COL3A1)
- Redukuje liczbę miofibroblastów odpowiedzialnych za proces włóknienia
- Może być lepszym wyborem dla pacjentów z CD powikłaną włóknieniem jelita cienkiego
Jakie ograniczenia wiążą się z przeprowadzonym badaniem?
Badanie miało kilka ograniczeń, w tym retrospektywny charakter, małą liczebność próby oraz różnice w czynnikach wyjściowych między grupami. Ponadto, ze względu na ograniczenia BAE, nie można było ocenić całego jelita cienkiego. Pacjenci z CD często doświadczają zwężenia jelita cienkiego i zrostów jelitowych z powodu operacji lub zapalenia, co komplikuje badanie całego jelita cienkiego. Dodatkowo, ponieważ przypadki w tym badaniu wymagały operacji, stan zapalny jelita cienkiego może być bardziej nasilony niż to, co zwykle obserwuje się w praktyce klinicznej.
Mimo tych ograniczeń, wyniki sugerują, że inhibicja IL-22 i TGF-β przez leczenie anty-IL-23 może zmniejszać liczbę miofibroblastów i przyczyniać się do poprawy włóknistego zwężenia jelita cienkiego w CD. Odkrycia te mogą wpłynąć na wybór terapii biologicznej dla pacjentów z CD związanym z włóknieniem jelita cienkiego i wspierać rozwój ukierunkowanych podejść terapeutycznych w tej chorobie.
Podsumowanie
Badanie retrospektywne przeprowadzone w Osace oceniło wpływ leków biologicznych na zmiany w jelicie cienkim u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna. Analiza objęła 37 pacjentów leczonych inhibitorami TNF-α lub ustekinumabem, u których przeprowadzono ocenę endoskopową przed i po terapii. Wyniki wykazały, że choć inhibitory TNF-α skuteczniej poprawiały aktywność endoskopową (83,3% vs 42,1%), to aż 27,8% pacjentów w tej grupie doświadczyło pogorszenia zwężeń jelita, podczas gdy w grupie leczonej ustekinumabem nie zaobserwowano takiego efektu. Analiza molekularna ujawniła, że ustekinumab skuteczniej hamuje włóknienie jelita poprzez zmniejszenie ekspresji kolagenu typu I i III oraz redukcję poziomów IL-22, TNF-α i TGF-β, co prowadzi do zmniejszenia liczby miofibroblastów odpowiedzialnych za proces włóknienia. Mechanizm działania ustekinumabu polega na blokowaniu IL-12 i IL-23, co hamuje szlaki Th1 i Th17 odpowiedzialne za proces zapalny i włóknienie. Badania histologiczne potwierdziły niższy stopień włóknienia w nieaktywnym jelicie u pacjentów leczonych ustekinumabem w porównaniu z grupą otrzymującą inhibitory TNF-α. Odkrycia te sugerują, że ustekinumab może być korzystniejszym wyborem terapeutycznym dla pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna powikłaną włóknieniem jelita cienkiego, choć badanie miało ograniczenia związane z retrospektywnym charakterem i małą liczebnością próby.
