Płeć a skuteczność terapii biologicznych w UC po anty-TNF

Czy płeć wpływa na skuteczność terapii biologicznych w UC?

Retrospektywne badanie wieloośrodkowe wykazało istotne różnice w odpowiedzi na leczenie biologiczne w zależności od płci u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (UC) po wcześniejszej terapii anty-TNF. Analiza obejmująca 602 pacjentów (mediana wieku 51 lat, 50,2% kobiet) leczonych wedolizumabem (VDZ), ustekinumabem (UST) lub tofacytynibem (TOFA) ujawniła zróżnicowane profile odpowiedzi terapeutycznej.

Wyniki badania wskazują na istotne różnice w skuteczności poszczególnych terapii w zależności od płci. Wśród pacjentów otrzymujących ustekinumab, mężczyźni osiągali wyższy wskaźnik remisji klinicznej w 24. tygodniu (31% vs 16%, p=0,029), co dotyczyło również remisji bez steroidów (30,9% vs 14,8%, p=0,013). Z kolei w grupie leczonej tofacytynibem, kobiety wykazywały wyższy odsetek remisji klinicznej już w 8. tygodniu terapii (33% vs 18%, p=0,043).

Jakie terapie okazują różnice w odpowiedzi terapeutycznej?

Porównanie skuteczności poszczególnych terapii wykazało, że u mężczyzn wedolizumab zapewniał najwyższy odsetek odpowiedzi klinicznej w 8. tygodniu (66,1%) w porównaniu do ustekinumabu (51,7%) i tofacytynibu (42,6%), p=0,006. Trend ten utrzymywał się w 24. i 48. tygodniu. Jednakże w 48. tygodniu leczenia, to tofacytynib wykazywał najwyższy wskaźnik remisji klinicznej (50%) w porównaniu do wedolizumabu (47,5%) i ustekinumabu (22,9%), p=0,009.

U kobiet natomiast tofacytynib konsekwentnie przewyższał pozostałe terapie pod względem osiągnięcia remisji klinicznej i remisji bez steroidów we wszystkich punktach czasowych. W 8. tygodniu remisję kliniczną osiągnęło 33% kobiet leczonych tofacytynibem w porównaniu do 22,9% w grupie wedolizumabu i 13,9% w grupie ustekinumabu (p=0,008). Podobny trend utrzymywał się w 24. i 48. tygodniu. Dodatkowo, w przypadku odpowiedzi klinicznej w 24. tygodniu, wedolizumab (75,5%) przewyższał tofacytynib (59,1%) i ustekinumab (56,8%) u kobiet (p=0,013).

Czy trwałość efektu zależy od płci?

W zakresie utrzymywania efektu terapeutycznego, wskaźniki trwałej remisji klinicznej (12,4% vs 11%) i trwałej odpowiedzi klinicznej (40% vs 37,3%) w całej badanej populacji były porównywalne między mężczyznami i kobietami. Jednakże, u mężczyzn leczonych wedolizumabem (17,4%) zaobserwowano wyższy odsetek trwałej remisji w porównaniu do pacjentów leczonych tofacytynibem (8,6%) lub ustekinumabem (6,4%) we wszystkich trzech punktach czasowych (p=0,024). Podobny trend zaobserwowano dla trwałej odpowiedzi klinicznej, gdzie wedolizumab (58,4%) wykazywał znacząco wyższe wskaźniki niż ustekinumab i tofacytynib. U kobiet, wedolizumab (55,9%) również przewyższał tofacytynib (26,6%) i ustekinumab (24,1%) pod względem trwałej odpowiedzi klinicznej (p<0,001), natomiast dla trwałej remisji klinicznej wszystkie trzy terapie wykazywały podobną skuteczność.

Szczególnie interesującym odkryciem było zidentyfikowanie zjawiska “późnych remisjentów” – pacjentów osiągających remisję po 8 tygodniach leczenia. Odsetek późnych remisjentów był znacząco wyższy wśród mężczyzn (26,2%) w porównaniu do kobiet (18,18%), p=0,04, z skorygowanym ilorazem szans (aOR) dla późnej remisji u mężczyzn wynoszącym 1,96 (95% CI 1,09-3,52, p=0,025). Wzorzec ten utrzymywał się u pacjentów leczonych wedolizumabem i tofacytynibem. Co istotne, porównanie między płciami wykazało, że próbki były jednorodne pod względem wyjściowych parametrów aktywności choroby (klinicznych, biochemicznych i endoskopowych), chociaż mężczyźni częściej byli leczeni wedolizumabem niż kobiety (65,5% vs 55,3%, p=0,044).

Jak interpretować wyniki badań endoskopowych i biochemicznych?

W zakresie odpowiedzi endoskopowej, nie zaobserwowano istotnych różnic między płciami. Wynik endoskopowy Mayo był porównywalny między płciami zarówno na początku badania, jak i w 48. tygodniu. Chociaż zmiana między tygodniem 0 a 48 była znacząca w obu grupach płciowych (p<0,001), nie różniła się istotnie między mężczyznami i kobietami (p>0,05). Interesującą różnicą między płciami była korelacja między nasileniem endoskopowym w różnych punktach czasowych – u mężczyzn wynik endoskopowy Mayo w tygodniu 0 wykazywał pozytywną, choć niezbyt silną korelację z wynikiem w 48. tygodniu (τ: 0,289, p=0,004), podczas gdy u kobiet takiej korelacji nie zaobserwowano (τ: 0,181, p=0,106).

Zmiany poziomu kalprotektyny w kale były porównywalne u mężczyzn i kobiet, niezależnie od zastosowanej terapii czy lokalizacji choroby. W obu grupach płciowych obserwowano zmniejszenie poziomu kalprotektyny w czasie (p<0,01), z wyjątkiem kobiet w okresie między 24. a 48. tygodniem (p=0,09). Również porównanie zmian (Δ) w poziomach kalprotektyny między płciami i między różnymi terapiami nie wykazało istotnych różnic (p>0,05).

W przypadku markerów zapalnych, częściowy wskaźnik Mayo (PMS) nie wykazywał istotnych różnic między płciami na początku badania, zarówno w całej kohorcie, jak i w poszczególnych grupach terapeutycznych. PMS wykazywał konsekwentne zmniejszenie w czasie w obu grupach płciowych (p<0,05), szczególnie wyraźne w pierwszych 8 tygodniach (p<0,01) u mężczyzn leczonych tofacytynibem. W przypadku CRP, zarówno w całej próbie, jak i w różnych terapiach i płciach, obserwowano wyraźne zmniejszenie, najbardziej widoczne w pierwszych 8 tygodniach (p<0,01). Jedyną różnicą między płciami był nieco wyższy poziom CRP u mężczyzn niż u kobiet w 48. tygodniu w grupie leczonej wedolizumabem. Podobnie ESR wykazywał zmniejszenie od początku do 48. tygodnia w całej populacji, u obu płci i we wszystkich terapiach (p<0,05). U pacjentów leczonych wedolizumabem w 8. i 24. tygodniu, kobiety miały wyższe poziomy ESR niż mężczyźni. Z kolei u pacjentów leczonych ustekinumabem, różnica między płciami była bardziej wyraźna u mężczyzn w porównaniu do kobiet w 8. tygodniu.

Czy leczenie jest bezpieczne?

Badanie analizowało również zmiany w stosowaniu steroidów w czasie trwania obserwacji. W kontekście bezpieczeństwa terapii, nie zarejestrowano poważnych działań niepożądanych. Głównym działaniem niepożądanym były reakcje nadwrażliwości, które wystąpiły tylko w trzech przypadkach (0,5%). Infekcje Herpes Zoster odnotowano w dwóch przypadkach (0,33%). Ogólnie, działań niepożądanych było tak niewiele, że stratyfikowane analizy według płci nie były wykonalne.

Czy płeć powinna determinować wybór terapii?

Badanie to podkreśla istotność uwzględniania płci jako czynnika mogącego wpływać na skuteczność terapii biologicznych u pacjentów z UC. Zrozumienie tych różnic może przyczynić się do bardziej spersonalizowanego podejścia w leczeniu, z potencjalnym preferowaniem wedolizumabu lub ustekinumabu u mężczyzn oraz tofacytynibu u kobiet, szczególnie w kontekście pacjentów z wcześniejszą ekspozycją na leki anty-TNF.

Autorzy badania podkreślają jednak jego ograniczenia, w tym retrospektywny charakter oraz zmniejszającą się z czasem liczebność próby, co wpływa na moc statystyczną analiz w późniejszych punktach czasowych. Dodatkowo, brak oceny statusu menopauzalnego wśród kobiet oraz szczegółowych analiz farmakokinetycznych dostosowanych do masy ciała stanowi ograniczenie w pełnym zrozumieniu obserwowanych różnic. Warto również zauważyć, że w większości regionów Włoch, z powodów farmakoekonomicznych, pierwsza linia zaawansowanej terapii medycznej dla pacjentów z UC wymaga zastosowania biopodobnego leku anty-TNF (z wyjątkiem przypadków z uzasadnionymi przeciwwskazaniami). To wyjaśnia, dlaczego w badaniu o charakterze rzeczywistym nierealistyczne byłoby wybranie podgrupy pacjentów naiwnych na terapię anty-TNF i leczonych de novo VDZ, UST lub TOFA.

Wyniki te sugerują, że płeć powinna być uwzględniana jako istotny czynnik przy wyborze terapii biologicznej u pacjentów z UC po niepowodzeniu leczenia anty-TNF. Konieczne są dalsze badania w celu wyjaśnienia mechanizmów leżących u podstaw obserwowanych różnic oraz opracowania bardziej zindywidualizowanych strategii terapeutycznych, w tym potencjalnych dostosowań dawkowania w zależności od płci.

Podsumowanie

Retrospektywne badanie wieloośrodkowe obejmujące 602 pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego wykazało istotne różnice w skuteczności terapii biologicznych w zależności od płci u chorych po wcześniejszym leczeniu anty-TNF. Analiza dotyczyła trzech terapii: wedolizumabu, ustekinumabu i tofacytynibu. Mężczyźni leczeni ustekinumabem osiągali znacząco wyższe wskaźniki remisji klinicznej w 24. tygodniu w porównaniu do kobiet, natomiast kobiety otrzymujące tofacytynib wykazywały lepszą odpowiedź już w 8. tygodniu terapii. U mężczyzn wedolizumab zapewniał najwyższy odsetek odpowiedzi klinicznej w 8. tygodniu, podczas gdy u kobiet tofacytynib konsekwentnie przewyższał pozostałe terapie pod względem osiągnięcia remisji klinicznej we wszystkich punktach czasowych. Wedolizumab u obu płci wykazywał najwyższe wskaźniki trwałej odpowiedzi klinicznej. Interesującym odkryciem było zjawisko późnych remisjentów, czyli pacjentów osiągających remisję po 8 tygodniach, które występowało znacząco częściej u mężczyzn. Nie zaobserwowano istotnych różnic między płciami w zakresie odpowiedzi endoskopowej, zmian poziomu kalprotektyny w kale oraz markerów zapalnych, chociaż odnotowano pewne różnice w korelacjach wyników endoskopowych oraz poziomach CRP i ESR w poszczególnych grupach terapeutycznych. Profil bezpieczeństwa wszystkich trzech terapii był porównywalny, z niewielką liczbą działań niepożądanych. Wyniki sugerują, że płeć powinna być uwzględniana jako istotny czynnik przy wyborze terapii biologicznej, z potencjalnym preferowaniem wedolizumabu lub ustekinumabu u mężczyzn oraz tofacytynibu u kobiet po niepowodzeniu leczenia anty-TNF.