- Jakie wyniki osiągnął biosimilar DMB-3115 w porównaniu z ustekinumabem w 52-tygodniowym badaniu klinicznym
- Czy przełączenie pacjentów z leku referencyjnego na biosimilar wpływa na skuteczność i bezpieczeństwo terapii
- Jakie są różnice w profilach farmakokinetycznych i immunogenności między obiema formami leku
- Dla których grup pacjentów z łuszczycą plackowatą biosimilar może stanowić realną alternatywę terapeutyczną
Czy biosimilar może zastąpić lek referencyjny w terapii łuszczycy?
DMB-3115 (Imuldosa) to biosimilar ustekinumabu – przeciwciała monoklonalnego hamującego interleukiny IL-12 i IL-23, który otrzymał w 2024 roku zatwierdzenie zarówno Europejskiej Agencji Leków (EMA), jak i amerykańskiej FDA. Badanie fazy 3 miało na celu wykazanie równoważności terapeutycznej DMB-3115 wobec leku referencyjnego Stelara (ustekinumab) u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej łuszczycą plackowatą.
Łuszczyca dotyka 1–3% populacji światowej i znacząco wpływa na jakość życia chorych. Ustekinumab to sprawdzone narzędzie terapeutyczne w leczeniu łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów, choroby Leśniowskiego-Crohna oraz wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Rozwój biosimilara ma potencjał poprawy dostępności do tej skutecznej, ale kosztownej terapii biologicznej.
Jak zaprojektowano badanie równoważności biosimilara?
Wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione badanie fazy 3 przeprowadzono w 84 ośrodkach w 9 krajach (Bułgaria, Czechy, Estonia, Gruzja, Węgry, Łotwa, Polska, Ukraina, USA). Uczestniczyło w nim 598 dorosłych pacjentów (18–75 lat) z łuszczycą plackowatą trwającą co najmniej 6 miesięcy, spełniających kryteria umiarkowanej do ciężkiej postaci choroby: wynik PASI ≥12, ocena PGA ≥3 oraz powierzchnia ciała zajęta przez zmiany łuszczycowe (BSA) ≥10%.
Pacjentów randomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej DMB-3115 lub ustekinumab, z uwzględnieniem stratyfikacji według masy ciała (≤100 kg vs >100 kg), regionu geograficznego oraz liczby wcześniejszych terapii systemowych. Badanie składało się z dwóch okresów: okres 1 (tygodnie 0–28) oraz okres 2 (tygodnie 28–52). W pierwszym okresie leczenie podawano w tygodniach 0, 4 i 16. Pacjenci nieosiągający poprawy PASI o co najmniej 50% (PASI 50) do 12. tygodnia byli wykluczani z dalszego udziału.
W drugim okresie pacjenci z odpowiedzią PASI 75 w 28. tygodniu zostali ponownie zrandomizowani: otrzymujący DMB-3115 kontynuowali terapię tym lekiem, natomiast część pacjentów leczonych ustekinumabem przełączono na DMB-3115 (stosunek 1:1). Dawkowanie dostosowywano do masy ciała w 28. tygodniu, a lek podawano co 12 tygodni do 40. tygodnia.
Jakie wyniki osiągnięto w zakresie skuteczności terapii?
Pierwotne punkty końcowe wykazały pełną równoważność terapeutyczną DMB-3115 i ustekinumabu. W 8. tygodniu (analiza PPS) średnia zmiana wyniku PASI wyniosła 77,50% dla DMB-3115 i 77,85% dla ustekinumabu, z różnicą LS mean −0,35 (95% CI: −3,60 do 2,90). W 12. tygodniu (analiza ITT) odpowiednie wartości to 87,59% vs 87,89%, różnica −0,30 (90% CI: −2,37 do 1,76). W obu przypadkach przedziały ufności mieściły się w pełni w granicach równoważności.
Odsetek pacjentów osiągających odpowiedź PASI 50, PASI 75, PASI 90 i PASI 100 stopniowo wzrastał od momentu rozpoczęcia terapii do 28. tygodnia w obu grupach. W 8. tygodniu PASI 75 osiągnęło 53,3% pacjentów w grupie DMB-3115 i 57,6% w grupie ustekinumabu. W 12. tygodniu odpowiednie wartości wyniosły 78,6% i 81,8%. Do 28. tygodnia niemal wszyscy pacjenci (>97%) osiągnęli odpowiedź PASI 75.
W drugim okresie (tygodnie 28–52) odsetek pacjentów z odpowiedzią PASI 50/75/90/100 pozostawał porównywalny we wszystkich trzech grupach terapeutycznych: kontynuujących DMB-3115, kontynuujących ustekinumab oraz przełączonych z ustekinumabu na DMB-3115. W 52. tygodniu PASI 90 osiągnęło około 80% pacjentów, a PASI 100 około 43–45% w każdej grupie.
Podobne wyniki uzyskano w zakresie oceny PGA (wynik “czysta skóra” lub “minimalne zmiany”) oraz poprawy jakości życia mierzonej skalą DLQI. Średnia zmiana DLQI z poziomu wyjściowego do 52. tygodnia wyniosła około −11,7 punktu we wszystkich grupach, co wskazuje na istotną poprawę jakości życia pacjentów.
Czy biosimilar jest równie bezpieczny jak lek referencyjny?
Profile bezpieczeństwa DMB-3115 i ustekinumabu były zbliżone. W pierwszym okresie (tygodnie 0–28) zdarzenia niepożądane związane z leczeniem (TEAE) wystąpiły u 48,7% pacjentów: 47,5% w grupie DMB-3115 i 49,8% w grupie ustekinumabu. Zdarzenia związane z leczeniem odnotowano u 4,7% vs 4,3% pacjentów odpowiednio. Większość zdarzeń była łagodna (stopień 1–2). Ciężkie zdarzenia niepożądane (stopień 3–5) wystąpiły u 1,7% pacjentów w grupie DMB-3115 i 0,7% w grupie ustekinumabu.
W drugim okresie (tygodnie 28–52) TEAE wystąpiły u 19,2% pacjentów, przy czym częstość była podobna we wszystkich trzech grupach: 18,7% (DMB-3115), 21,2% (ustekinumab), 18,3% (przełączeni na DMB-3115). Nie odnotowano żadnych przypadków przerwania leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych w tym okresie. Poważne TEAE wystąpiły jedynie u 2 pacjentów (1,5%) w grupie kontynuującej ustekinumab.
Najczęstsze przyczyny przerwania leczenia w pierwszym okresie to zakażenia, głównie COVID-19 (4,7% wszystkich pacjentów), co było związane z prowadzeniem badania w latach 2021–2022. Zgony wystąpiły u 3 pacjentów (0,5%): 2 w grupie DMB-3115 (nagła śmierć sercowa, COVID-19) i 1 w grupie ustekinumabu (COVID-19). Żadne z tych zdarzeń nie zostało uznane za związane z badanym lekiem.
Jak biosimilar wypada pod względem immunogenności i farmakokinetyki?
Badanie immunogenności wykazało, że odsetek pacjentów z potwierdzonymi przeciwciałami przeciwlekowymi (ADA) osiągnął maksimum w 2. tygodniu po rozpoczęciu leczenia (40,3% wszystkich pacjentów), a następnie stopniowo spadał do 14,5% w 52. tygodniu. W pierwszym okresie (tygodnie 0–28) częstość ADA była nieco wyższa w grupie ustekinumabu niż DMB-3115. W drugim okresie proporcje wyrównały się między wszystkimi trzema grupami.
Neutralizujące przeciwciała przeciwlekowe wykryto u około 44–63% pacjentów z potwierdzonym ADA w różnych punktach czasowych. W 52. tygodniu odsetek pacjentów z neutralizującymi ADA był podobny we wszystkich grupach: 43,5% (DMB-3115), 43,3% (ustekinumab), 47,8% (przełączeni na DMB-3115).
Parametry farmakokinetyczne były zbliżone dla obu leków. Mediana czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) wyniosła 167 godzin dla obu preparatów. Geometryczna średnia maksymalnego stężenia w surowicy (Cmax) wynosiła 2585 ng/mL dla DMB-3115 vs 2653 ng/mL dla ustekinumabu. Pole powierzchni pod krzywą stężenie-czas (AUC0–4 tyg) wyniosło odpowiednio 1 202 000 h×ng/mL vs 1 183 000 h×ng/mL.
Profile stężenie-czas w surowicy były niemal identyczne dla obu leków, niezależnie od masy ciała pacjenta czy statusu immunogenności. Parametry farmakokinetyczne nie różniły się istotnie między pacjentami z masą ciała ≤100 kg otrzymującymi dawkę 45 mg a pacjentami >100 kg otrzymującymi 90 mg, co potwierdza właściwe dostosowanie dawkowania.
Co to oznacza dla praktyki klinicznej w dermatologii?
Wyniki tego badania potwierdzają równoważność terapeutyczną DMB-3115 wobec ustekinumabu pod względem skuteczności, bezpieczeństwa i farmakokinetyki u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej łuszczycą plackowatą. Zgodnie z wytycznymi EMA badanie trwało 52 tygodnie, co pozwoliło ocenić długoterminową skuteczność i bezpieczeństwo biosimilara. Wcześniejsze badania wykazały, że skuteczność ustekinumabu utrzymuje się przez 5 lat w łuszczycy i chorobie Leśniowskiego-Crohna oraz 3 lata we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego.
Wprowadzenie biosimilara DMB-3115 może znacząco poprawić dostęp pacjentów do terapii biologicznej poprzez obniżenie kosztów leczenia. Biosimilary są zazwyczaj tańsze od leków referencyjnych o 20–40%, co przy przewlekłym charakterze łuszczycy przekłada się na istotne oszczędności dla systemów opieki zdrowotnej i samych pacjentów. Ponadto, zgodnie z wytycznymi FDA i EMA, wyniki można ekstrapolować na inne wskazania zatwierdzone dla ustekinumabu: łuszczycowe zapalenie stawów, łuszczycę u dzieci, chorobę Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego.
Przełączenie pacjentów z ustekinumabu na DMB-3115 w 28. tygodniu nie wpłynęło negatywnie na skuteczność ani bezpieczeństwo terapii. Profile odpowiedzi klinicznej, częstość zdarzeń niepożądanych oraz immunogenność pozostały porównywalne, co przemawia za możliwością bezpiecznej zamiany leków w praktyce klinicznej. Jest to istotne z punktu widzenia polityki lekowej i decyzji refundacyjnych.
Należy jednak pamiętać, że badanie trwało 52 tygodnie, więc dane dotyczące bardzo długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa DMB-3115 (powyżej 1 roku) wymagają dalszej obserwacji. Wahania w częstości występowania przeciwciał przeciwlekowych również zasługują na uwagę w kontekście długotrwałej terapii, choć ich obecność nie przekładała się na istotne różnice w skuteczności leczenia.
Jakie wnioski płyną z badania równoważności DMB-3115?
Badanie wykazało pełną równoważność terapeutyczną biosimilara DMB-3115 i ustekinumabu w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej łuszczycy plackowatej. Oba leki charakteryzują się porównywalną skutecznością mierzoną poprawą wyniku PASI, podobnymi profilami bezpieczeństwa oraz zbliżonymi parametrami farmakokinetycznymi i immunogenicznymi. Przełączenie z ustekinumabu na DMB-3115 w trakcie terapii nie wpływa negatywnie na wyniki leczenia. DMB-3115 stanowi skuteczną i bezpieczną alternatywę dla ustekinumabu, która może poprawić dostęp pacjentów do terapii biologicznej przy potencjalnie niższych kosztach leczenia.
Pytania i odpowiedzi
❓ Czy można bezpiecznie przełączyć pacjenta z ustekinumabu na biosimilar DMB-3115?
Tak, badanie wykazało, że przełączenie pacjentów z ustekinumabu na DMB-3115 w 28. tygodniu terapii nie wpłynęło negatywnie na skuteczność ani bezpieczeństwo leczenia. Profile odpowiedzi klinicznej, częstość zdarzeń niepożądanych oraz immunogenność pozostały porównywalne między grupami. W 52. tygodniu odsetek pacjentów osiągających PASI 90 wynosił około 80% we wszystkich trzech grupach terapeutycznych.
❓ Jakie są najczęstsze działania niepożądane terapii biosimilarem DMB-3115?
Profile bezpieczeństwa DMB-3115 i ustekinumabu były zbliżone. Zdarzenia niepożądane wystąpiły u około 48,7% pacjentów w pierwszym okresie badania, przy czym większość miała charakter łagodny (stopień 1–2). Najczęstsze działania niepożądane szczególnego zainteresowania to reakcje w miejscu wstrzyknięcia (1,3% pacjentów). Ciężkie zdarzenia niepożądane wystąpiły jedynie u 1,7% pacjentów w grupie DMB-3115.
❓ U których pacjentów z łuszczycą biosimilar DMB-3115 jest najskuteczniejszy?
DMB-3115 wykazał skuteczność u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej łuszczycą plackowatą (PASI ≥12, PGA ≥3, BSA ≥10%). Skuteczność była porównywalna niezależnie od masy ciała pacjenta, regionu geograficznego czy liczby wcześniejszych terapii systemowych. Do 28. tygodnia ponad 97% pacjentów osiągnęło odpowiedź PASI 75, a około 74–78% osiągnęło PASI 90, co wskazuje na wysoką skuteczność terapii w tej grupie chorych.
❓ Czy przeciwciała przeciwlekowe wpływają na skuteczność biosimilara?
Odsetek pacjentów z przeciwciałami przeciwlekowymi (ADA) osiągnął maksimum w 2. tygodniu (40,3%), a następnie stopniowo spadał do 14,5% w 52. tygodniu. Neutralizujące przeciwciała wykryto u około 44–63% pacjentów z potwierdzonym ADA. Mimo obecności przeciwciał, parametry farmakokinetyczne i skuteczność kliniczna pozostały zbliżone między grupami, co wskazuje, że immunogenność nie przekładała się na istotne różnice w wynikach leczenia.
