Bezpieczeństwo ustekinumabu w chorobie Crohna: analiza FAERS

Czy ustekinumab w chorobie Crohna jest bezpieczny w praktyce klinicznej?

Ustekinumab, przeciwciało monoklonalne blokujące wspólną podjednostkę p40 interleukiny 12 i 23 (IL-12/IL-23), stanowi ważną opcję terapeutyczną w leczeniu choroby Crohna (CD), szczególnie po niepowodzeniu konwencjonalnej immunosupresji lub inhibitorów TNF-α. Od czasu zatwierdzenia przez FDA w 2016 roku wykazuje skuteczność w indukcji i utrzymaniu remisji klinicznej. Jednak jego profil bezpieczeństwa w rzeczywistych warunkach klinicznych pozostaje niepełny – badania kliniczne, mimo rygorystycznej metodyki, są ograniczone liczebnością próby, czasem obserwacji i reprezentatywnością populacji.

Nadzór farmakologiczny oparty na analizie spontanicznych zgłoszeń działań niepożądanych wypełnia tę lukę, umożliwiając identyfikację rzadkich i nieoczekiwanych zdarzeń w szerokiej, heterogenicznej populacji pacjentów. Baza FAERS (FDA Adverse Event Reporting System) agreguje zgłoszenia z całego świata, stanowiąc cenne źródło danych o rzeczywistym bezpieczeństwie leków biologicznych. Analiza obejmująca lata 2016–2023 pozwala na kompleksową ocenę sygnałów działań niepożądanych związanych z ustekinumabem w chorobie Crohna, wykraczającą poza dane z badań rejestracyjnych.

Jak identyfikowano sygnały działań niepożądanych?

Badanie wykorzystało dane z bazy FAERS z okresu Q4 2016 – Q4 2023, obejmując wyłącznie zgłoszenia dotyczące ustekinumabu stosowanego w chorobie Crohna. Po standaryzacji nazw leków i usunięciu duplikatów uzyskano 17 187 zgłoszeń działań niepożądanych, reprezentujących 44 232 zdarzenia niepożądane w 24 kategoriach SOC (System Organ Class). Zdarzenia zakodowano według Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA 26.1) na poziomie preferowanych terminów (PT) i klas narządowych (SOC).

Do detekcji sygnałów zastosowano cztery uzupełniające się metody statystyczne: ROR (reporting odds ratio), PRR (proportional reporting ratio), BCPNN (Bayesian confidence propagation neural network) oraz EBGM (empirical Bayesian geometric mean). Sygnał uznawano za pozytywny, gdy spełniał kryteria wszystkich czterech algorytmów jednocześnie – dla ROR: ≥3 zgłoszenia, ROR≥3 i dolna granica 95% CI >1; dla PRR: ≥3 zgłoszenia, PRR≥2 i dolna granica 95% CI >1; dla BCPNN: dolna granica IC >0; dla EBGM: dolna granica 95% CI >2. Takie podejście zwiększa wiarygodność identyfikowanych sygnałów poprzez wzajemną walidację.

Analizowano również charakterystykę demograficzną zgłoszeń (wiek, płeć, kraj pochodzenia, typ zgłaszającego), czas wystąpienia działań niepożądanych oraz ciężkie zdarzenia, w tym hospitalizacje i zgony. Szczególną uwagę poświęcono sygnałom śmiertelnym, oceniając zarówno liczbę zgonów, jak i wskaźnik śmiertelności w poszczególnych kategoriach SOC.

Kogo dotyczą zgłoszenia działań niepożądanych?

Większość zgłoszeń (58,14%) dotyczyła kobiet, przy 34,96% mężczyzn i 6,90% przypadków bez określenia płci. Rozkład ten może odzwierciedlać zarówno rzeczywistą epidemiologię choroby Crohna w Stanach Zjednoczonych (54,87% zgłoszeń pochodziło z USA), gdzie choroba częściej występuje u kobiet, jak i różnice w zgłaszalności między płciami. Mediana wieku wynosiła 45 lat (IQR: 31–59), z najliczniejszą reprezentacją grupy 30–39 lat (12,31%). Niepokojąco niska była liczba zgłoszeń u dzieci poniżej 20. roku życia (3,66%), co wskazuje na lukę w nadzorze farmakologicznym tej wrażliwej populacji.

Osoby starsze (≥60 lat) stanowiły 14,81% zgłoszeń – relatywnie niewielką grupę w kontekście rosnącej liczby starszych pacjentów z chorobą Crohna wymagających leczenia biologicznego. Ta niedoreprezentacja podkreśla potrzebę dedykowanych badań w populacji geriatrycznej, u której współistniejące choroby mogą modyfikować profil bezpieczeństwa ustekinumabu. Ponad 37% zgłoszeń nie zawierało informacji o wieku, co stanowi istotne ograniczenie analizy.

Liczba zgłoszeń wzrastała systematycznie od 2016 roku, osiągając szczyt w 2020 (28,22% wszystkich zgłoszeń). Ten trend może odzwierciedlać zarówno rosnące stosowanie ustekinumabu, jak i poprawę świadomości i zgłaszalności działań niepożądanych. Dominującą drogą podania była droga podskórna (80,35%), zgodnie ze standardowym schematem terapii podtrzymującej.

Jakie infekcje najczęściej występują podczas leczenia?

Infekcje stanowiły 15,69% wszystkich zgłoszeń (6 941 przypadków) i jako jedyna kategoria SOC spełniły kryteria pozytywnego sygnału we wszystkich czterech metodach detekcji. To potwierdzenie znanego mechanizmu działania ustekinumabu – blokada szlaku IL-23/IL-17 osłabia odporność przeciwbakteryjną, szczególnie wobec patogenów zewnątrzkomórkowych. Najsilniejsze sygnały obejmowały ropnie (ROR=25,36; 95% CI: 22,51–28,58; 282 zgłoszenia), w tym ropnie odbytu (ROR=40,66; 95% CI: 34,88–47,4), jamy brzusznej (ROR=28,58; 95% CI: 22,97–35,57) oraz jelit (ROR=49,38; 95% CI: 38,72–62,96).

Infekcje dróg oddechowych dolnych (ROR=13,54; 95% CI: 12,37–14,83; 479 zgłoszeń) oraz zakażenie Clostridium difficile (ROR=14,37; 95% CI: 12,72–16,24; 264 zgłoszenia) stanowiły kolejne istotne sygnały. Szczególnie niepokojące są nowe sygnały dotyczące rzadszych infekcji – spirochetalnych (ROR=90,09; 95% CI: 26,96–301,01), mykoplazmalnych oraz infekcji jamy ustnej – które nie były dotąd podkreślane w charakterystyce produktu leczniczego. Chociaż oparte na niewielkiej liczbie zgłoszeń, ich wysokie wartości ROR sugerują silną dysproporcję wymagającą dalszej walidacji.

Infekcje były również najczęstszą przyczyną zgonów (136 przypadków, wskaźnik śmiertelności 1,96%), co podkreśla znaczenie kliniczne tego powikłania. Mechanistycznie, supresja szlaku IL-23 upośledza funkcje IL-17A – kluczowej cytokiny wrodzonej odporności rekrutującej neutrofile i synergizującej z TNF-α, IL-1β oraz IL-22 w zwalczaniu patogenów. Ta immunosupresja może prowadzić do ciężkich, czasem śmiertelnych zakażeń u podatnych pacjentów.

Które działania niepożądane poza infekcjami wymagają uwagi?

Poza infekcjami zidentyfikowano szereg istotnych sygnałów w innych układach. Powikłania żołądkowo-jelitowe stanowiły 17,21% zgłoszeń (7 611 przypadków), z dominacją bólu brzucha (ROR=4,42; 95% CI: 4,1–4,77; 694 zgłoszenia), niedrożności jelit (ROR=10,01; 95% CI: 8,87–11,29; 269 zgłoszeń) oraz zwężeń jelitowych (ROR=35,43; 95% CI: 29,03–43,25; 102 zgłoszenia). Trudno jednak rozstrzygnąć, czy te objawy reprezentują progresję choroby podstawowej, czy rzeczywiste działania niepożądane leku.

Sygnały dotyczące przetok (ROR=25,69; 95% CI: 22,29–29,6; 199 zgłoszeń) i ich zakażeń (ROR=80,14; 95% CI: 56,7–113,27; 36 zgłoszeń) są szczególnie niepokojące, gdyż mogą odzwierciedlać niepowodzenie terapeutyczne lub paradoksalne nasilenie powikłań zapalnych. Reakcje związane z infuzją (ROR=8,99; 95% CI: 8,19–9,87; 453 zgłoszenia) pozostają oczekiwanym zjawiskiem przy podawaniu dożylnym i są dobrze opisane w charakterystyce produktu.

Zaburzenia naczyniowe (553 zgłoszenia, 1,25%), oczne (413, 0,93%), sercowe (320, 0,72%) oraz metaboliczne (384, 0,87%) nie były wymienione w charakterystyce produktu, ale wyłoniły się jako potencjalne nowe sygnały. Szczególną uwagę zwracają zaburzenia sercowo-naczyniowe ze względu na ich śmiertelność, omówioną w kolejnej sekcji.

Które powikłania niosą najwyższe ryzyko zgonu?

Zgony stanowiły 1,84% ciężkich zdarzeń niepożądanych (232 przypadki), przy czym ich rozkład ujawnił niepokojący paradoks: choć infekcje były najczęstszą przyczyną zgonów (136 przypadków), najwyższy wskaźnik śmiertelności dotyczył zaburzeń sercowych – 7,50% (24 zgony na 320 zgłoszeń), w tym zawały serca i niewydolność serca. To oznacza, że mimo stosunkowo słabego sygnału statystycznego w metodach dysproporcjonalności, powikłania kardiologiczne charakteryzują się wyjątkowo niekorzystnym rokowaniem, gdy już wystąpią.

Mechanizm potencjalnego ryzyka sercowo-naczyniowego może wiązać się z interferencją w szlak IL-17A. Interleukina ta może stabilizować blaszki miażdżycowe poprzez stymulację produkcji kolagenu typu I w komórkach mięśni gładkich oraz redukcję ekspresji VCAM-1 na śródbłonku, ograniczając rekrutację komórek zapalnych. Ustekinumab, hamując IL-23 (kluczową cytokinę dla homeostazy komórek TH17), może osłabiać ten mechanizm ochronny, przyspieszając destabilizację blaszek i zwiększając ryzyko ostrych zdarzeń wieńcowych. Opisano przypadek mężczyzny z chorobą Crohna, u którego po 10 miesiącach terapii ustekinumabem rozwinęła się niewydolność serca z poprawą po odstawieniu leku, co sugeruje związek przyczynowy.

Dane są jednak sprzeczne: metaanaliza nie wykazała zwiększonego ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych w porównaniu z placebo, podczas gdy inne badania kliniczne odnotowały istotną liczbę ciężkich powikłań, w tym ostrych zespołów wieńcowych, udarów niedokrwiennych i zgonów sercowo-naczyniowych. Ta rozbieżność między danymi z nadzoru farmakologicznego a kontrolowanymi badaniami podkreśla ograniczenia spontanicznych zgłoszeń (tendencyjność zgłaszalności, czynniki zakłócające, brakujące dane) i wymaga dalszych badań dla potwierdzenia ryzyka.

Zaburzenia hepatobiliarne wykazywały trzeci najwyższy wskaźnik śmiertelności – 2,24% (8 zgonów na 357 zgłoszeń), z sygnałami dla zapalenia dróg żółciowych i kamicy żółciowej. Te sygnały były spójne we wszystkich czterech metodach detekcji, jednak brak danych z badań przedrejestracyjnych w tym zakresie stanowi istotną lukę. Nowotwory charakteryzowały się śmiertelnością 5,76% (52 zgony na 903 zgłoszenia), co jest zgodne z oczekiwaniami dla tej kategorii zdarzeń.

Czy ustekinumab może wpływać na płód i noworodka?

Sygnał dotyczący wrodzonej wady rozwojowej dróg oddechowych (congenital pulmonary airway malformation; ROR=116,59; 95% CI: 34,17–397,85) wymaga szczególnie ostrożnej interpretacji. Mimo ekstremalnie wysokiej wartości ROR, opiera się na zaledwie 3 zgłoszeniach, co czyni go podatnym na artefakt zgłaszalności. Istnieje jednak teoretyczne uzasadnienie biologiczne – badania farmakokinetyczne wykazały istotnie wyższe stężenia ustekinumabu w krwi pępowinowej niż w surowicy matczynej, potwierdzając przechodzenie przez łożysko.

Obecne dowody dotyczące stosowania ustekinumabu w ciąży ograniczają się do pojedynczych opisów przypadków i małych badań obserwacyjnych, bez prospektywnych badań celowo oceniających skutki dla płodu. Dane są sprzeczne: opisano zarówno poronienie, jak i pomyślne przebiegi ciąży. Te niespójności, w połączeniu z krytycznymi implikacjami dla zdrowia matki i dziecka, wymagają starannego rozważenia stosunku korzyści do ryzyka. Dopóki nie pojawią się bardziej przekonujące dowody z badań ciążowych prowadzonych w grupach pacjentek, konieczne jest terapeutyczne monitorowanie stężeń leku zarówno u kobiet w ciąży, jak i ich noworodków.

Innym interesującym sygnałem jest podwyższona kalprotektyna kałowa (ROR=82,58; 95% CI: 29,2–233,53; 4 zgłoszenia). Ten biomarker koreluje z aktywnością choroby Crohna, a jego zmiany mogą odzwierciedlać raczej wzorce odpowiedzi na leczenie lub aktywność choroby niż rzeczywiste działanie niepożądane leku. To podkreśla trudności w interpretacji analiz dysproporcjonalności w przewlekłych chorobach zapalnych, gdzie granica między objawami choroby, markerami skuteczności i prawdziwymi działaniami niepożądanymi jest rozmyta. W takich przypadkach niezbędne jest monitorowanie podłużne dla precyzyjnego rozróżnienia.

Jak te wyniki powinny zmienić praktykę kliniczną?

Identyfikacja nowych sygnałów działań niepożądanych niesie istotne konsekwencje dla praktyki klinicznej w kilku wymiarach. Po pierwsze, powinna zwiększyć czujność diagnostyczną – gdy pacjent leczony ustekinumabem prezentuje odpowiednie objawy (np. duszność, ból w klatce piersiowej, objawy infekcji), lekarz powinien rozważyć związek z lekiem, szczególnie u osób z grupy wysokiego ryzyka. Wymaga to bardziej wnikliwej oceny stosunku korzyści do ryzyka przed rozpoczęciem terapii, uwzględniającej czynniki takie jak wiek, współchorobowość, ryzyko infekcyjne i sercowo-naczyniowe.

Po drugie, należy wzmocnić strategie zarządzania pacjentem poprzez edukację dotyczącą rozpoznawania i zgłaszania potencjalnych zdarzeń niepożądanych. Farmaceuci podczas wydawania leku mogą odegrać kluczową rolę w przekazywaniu tych informacji. Edukacja powinna obejmować objawy alarmowe wymagające pilnego kontaktu z lekarzem: gorączkę, duszność, ból w klatce piersiowej, objawy ropni czy pogorszenie objawów jelitowych.

Po trzecie, wyniki dostarczają dowodów rzeczywistych dla agencji nadzoru farmakologicznego, sugerując priorytetyzację aktywnego monitorowania tych reakcji i rozważenie aktualizacji charakterystyki produktu leczniczego. Szczególnie sygnały dotyczące powikłań sercowo-naczyniowych i hepatobiliarnych, mimo słabszej siły statystycznej, zasługują na uwagę ze względu na wysoką śmiertelność. Dane te mogą również wpłynąć na projektowanie przyszłych badań klinicznych, uwzględniających te punkty końcowe bezpieczeństwa.

Wreszcie, klinicyści powinni zachować czujność wobec sygnałów związanych z procedurami (23,37% zgłoszeń), które mogą wynikać raczej z błędów administracyjnych niż toksyczności farmakologicznej. Standaryzacja protokołów podawania leku i dokładna edukacja pacjentów przez personel medyczny mogą zminimalizować te zapobiegalne zdarzenia niepożądane.

Jakie są ograniczenia tej analizy farmakologicznej?

Badanie opiera się na spontanicznych zgłoszeniach do bazy FAERS, co wiąże się z szeregiem wewnętrznych ograniczeń. System samozgłaszalności jest podatny na zgłoszenia niekompletne, powielone, niedokładne oraz tendencyjność zgłaszalności – pewne zdarzenia mogą być nadreprezentowane (np. ciężkie lub nieoczekiwane działania niepożądane), podczas gdy inne mogą być niedoszacowane. Brak wiarygodnego mianownika (liczby eksponowanych pacjentów) uniemożliwia obliczenie rzeczywistej częstości występowania czy bezwzględnego ryzyka, ograniczając wnioski do identyfikacji sygnałów dysproporcjonalności.

Rozkład geograficzny zgłoszeń jest nierównomierny – dominacja USA (54,87%) i innych krajów rozwiniętych wprowadza tendencyjność regionalną, ograniczając generalizację wniosków na populacje z krajów rozwijających się, gdzie infrastruktura nadzoru farmakologicznego jest słabsza. Ponadto, baza FAERS nie rejestruje wiarygodnie relacji czasowych między ekspozycją na lek a wystąpieniem działania niepożądanego, co utrudnia wnioskowanie przyczynowe. Różni zgłaszający mogą także oceniać ciężkość zdarzeń w odmienny sposób, wprowadzając dodatkową zmienność.

W kontekście choroby Crohna szczególnie trudne jest rozróżnienie między objawami samej choroby, jej powikłaniami (np. zwężenia, przetoki) a prawdziwymi działaniami niepożądanymi leku. Wiele zgłoszonych sygnałów – takich jak niedrożność jelit, krwawienie z przewodu pokarmowego czy pogorszenie choroby Crohna – może odzwierciedlać naturalny przebieg choroby lub niepowodzenie terapeutyczne, a nie toksyczność farmakologiczną. Wreszcie, baza zawiera tylko dane po wprowadzeniu leku na rynek, bez możliwości oceny bezpieczeństwa specyficznej dla poszczególnych faz badań klinicznych.

Aby przezwyciężyć te ograniczenia, przyszłe badania powinny uwzględniać stratyfikację demograficzną (wiek, płeć, region), analizy wrażliwości z wykorzystaniem różnych źródeł zgłoszeń oraz bardziej rygorystyczną walidację poprzez badania rejestrowe lub prospektywne grupy pacjentów. Konieczne są również podejścia epidemiologiczne i analizy czasowe dla dostarczenia bardziej solidnych dowodów dotyczących profilu bezpieczeństwa ustekinumabu.

Co oznaczają te wyniki dla gastroenterologów leczących chorobę Crohna?

Analiza 17 187 zgłoszeń z bazy FAERS potwierdza znany profil bezpieczeństwa ustekinumabu w chorobie Crohna, jednocześnie identyfikując nowe, potencjalnie istotne sygnały działań niepożądanych. Dominują infekcje – szczególnie ropnie o silnym sygnale statystycznym (ROR=25,36 dla ropnia ogólnego, ROR=40,66 dla ropnia odbytu) – co jest zgodne z mechanizmem immunomodulacyjnym leku. Niepokojąco wysoki wskaźnik śmiertelności dla powikłań sercowo-naczyniowych (7,50%) wymaga szczególnej czujności klinicznej, mimo relatywnie słabszego sygnału dysproporcjonalności.

Nowe sygnały dotyczą układów: sercowo-naczyniowego, metabolicznego, rozrodczego oraz wad wrodzonych, choć ich interpretacja wymaga ostrożności ze względu na ograniczenia danych spontanicznych i trudności w odróżnieniu objawów choroby od działań leku. Kluczowe dla praktyki jest wdrożenie kompleksowej strategii zarządzania ryzykiem: przedlecznicza ocena infekcyjna i kardiologiczna, edukacja pacjentów, czujne monitorowanie i gotowość do czasowego przerwania terapii w razie ciężkich powikłań.

Badanie podkreśla wartość danych rzeczywistych w uzupełnianiu dowodów z kontrolowanych badań klinicznych, szczególnie w identyfikacji rzadkich, ale potencjalnie śmiertelnych zdarzeń niepożądanych w heterogenicznych populacjach pacjentów. Wymaga to jednak dalszej walidacji w prospektywnych badaniach i rejestrach, aby przekształcić sygnały nadzoru farmakologicznego w pewne wnioski kliniczne, które mogą bezpiecznie kierować decyzjami terapeutycznymi.